微针疗法应用于皮肤抗衰的研究进展

广州远想生物科技股份有限公司总经理

衰老是人体一种不可逆的自然过程。作为保护内部组织器官的第一道屏障，皮肤是最早发生衰老的器官之一。皮肤衰老是皮肤结构与功能发生渐进性退行性变的过程，按其发生原因，可分为外源性衰老（紫外线、环境污染、慢性损伤、电离辐射等诱导）和内源性衰老（主要受内分泌和遗传两种因素影响）。

由远想生物医学中心撰写的《微针疗法应用于皮肤抗衰的研究进展》综述，即将在《实用皮肤病学》杂志刊登，该文总结了皮肤衰老的表现、微针抗皮肤衰老的机制以及目前微针在皮肤抗衰中的应用和最新进展。

皮肤分为表皮层和真皮层，衰老后可出现表皮层变薄，基膜带连续性中断，表皮真皮交界处平坦，真皮层乳头减少。表皮层脂质和含水量降低，基底细胞大小不均、功能下降，黑素细胞数量及酶活性降低、朗格汉斯细胞数量减少等。

真皮层成纤维细胞数量减少、形态改变、凋亡增加，合成分泌胶原蛋白功能降低。胶原蛋白形态变粗、总量降低，弹性蛋白变性和降解增多，透明质酸含量减少。在衰老过程中，成纤维细胞合成的Ⅲ型胶原蛋白比例升高，从而使真皮层的韧性和延展性变差。

上述变化均可使皮肤屏障功能受损，皮肤产生皱纹松弛，甚至出现皮肤衰老相关疾病 。衰老还会导致皮肤生理功能水平下降，表现为出汗不足及对温度敏感性增加。

微针疗法也称经皮胶原蛋白诱导疗法（percutaneous collagen induction therapy，PCI），是一种通过机械刺激诱导皮肤再生重塑的治疗方法。

目前被广泛应用于皮肤的抗衰治疗中，具有美白肤色、改善肤质、减淡皱纹、紧致皮肤等诸多治疗作用。同时，因其独特的打开皮肤通道作用而被用于抗衰物质的透皮导入。该治疗方法安全、有效、合规，且继发瘢痕及色素沉着的风险极低。

微针疗法对皮肤抗衰的作用

1. 机械刺激作用

使用微针进行治疗时，针体的刺入深度可达表皮-真皮交界处至真皮网状层，机械性微损伤可启动机体的修复级联反应，促进正常胶原纤维束的合成和重建。

微针治疗后皮肤的修复经历3个阶段：炎症期、增殖期和组织结构重塑期。

治疗后72 h内为炎症期，主要涉及中性粒细胞和血小板的激活及各种细胞因子的释放；

之后的增殖期可持续2~3周，主要涉及肉芽组织的形成和胶原蛋白的沉积；

重塑期可延续 6 个月以上，主要涉及III型胶原蛋白向I型胶原蛋白转化，从而使新生的皮肤恢复正常的质地和功能。

Aust等的小鼠实验表明，微针虽然刺入了表皮层，但不会真正损伤表皮层，也不会损伤皮肤基底膜及黑素细胞，表皮层会在治疗后的48 h内完全愈合。

El-Domyati等人证实了微针疗法治疗皮肤光老化的有效性。作者采用针长1 mm的微针对皮肤老化受试者进行治疗，发现治疗前后表皮层的厚度和完整性均增加，真皮层的I型、III型和 VII型胶原含量均显著提高，形态正常且排列规则的弹性蛋白增多，外观上表现为皱纹减少，皮肤弹性增加。

2. 促生长因子作用

生长因子是一类由活化的血小板及角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞合成分泌的蛋白质，主要包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成 纤 维 细 胞 生 长 因 子（fibroblast growth factor，FGF）、 血 小 板 源 生 长 因 子（platelet derived growth factor，PDGF）等。微针治疗后上述生长因子的表达均有明显上调，从而诱导成纤维细胞产生新的胶原蛋白和弹性蛋白。

转化生长因子（transforming growth factor，TGF）是皮肤再生修复中重要的生长因子，也是决定是否瘢痕化愈合的重要因素之一，其中TGF-β3参与正常胶原纤维的形成，可诱导组织无瘢痕愈合。研究发现，TGF-β3 在微针治疗后2周内表达上调，TGF-β1和TGF-β2的表达在治疗8周后明显下调，这表明微针治疗既可以有效促进皮肤中胶原蛋白的合成，也降低了因治疗导致瘢痕形成的风险。

有报道认为，在微针治疗增生性瘢痕患者后，皮肤重塑期中有较多基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的合成，这也有利于真皮层中异常胶原蛋白的降解，从而避免了微针治疗后出现瘢痕增生的可能。

透明质酸是真皮层的主要成分之一，在自然状态下能与水结合从而发挥保湿保水的作用。研究证实，微针对皮肤造成的微损伤可通过上调皮肤中透明质酸合成酶的表达，增加透明质酸的合成。透明质酸合成的增加也可进一步促进真皮胶原蛋白的合成。

3. 对细胞膜电位的作用

Seok 等认为，微针对皮肤的治疗机制包括跨上皮电位和皮肤电池理论。皮肤细胞的静息电位约为 -70 mV，当微针进入表皮层细胞间隙的电解质中后，可导致内生电场短路和细胞内外膜电位的变化，激活细胞表面Na/K-ATP酶，提高细胞活性并上调功能蛋白DNA的表达，导致蛋白质、钾离子和生长因子等释放入细胞间隙，这些物质可诱导成纤维细胞向损伤部位迁移并分泌更多的胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白多糖等细胞外基质。

微针疗法结合其他物质治疗皮肤衰老

微针疗法并不会造成角质层的实质性损伤，但可在角质层细胞间打开供化学物质通过的皮肤通道，显著增强水溶性及大分子成分的经皮渗透性，通道则会在数分钟内关闭。该过程的无创性、无痛性、无胃肠道反应也提高了患者的依从性。微针通过联合各种美白、除皱、修复等功效性成分，使有效成分的利用率得到提高，达到理想的美容效果。

1. 联合富血小板血浆 (platelet-rich plasma，PRP)

PRP中含有较高浓度的血小板及多种生长因子，进入皮肤后可通过诱导胶原合成，刺激组织重塑等机制达到皮肤抗衰的目的。

有研究者比较了微针联合PRP或三氯乙酸 (TCA) 化学剥脱剂在面部年轻化中的疗效，结果显示微针联合PRP治疗对真皮结构的改善效果优于微针联合TCA。余晶等通过纳米微针在面部皮肤导入PRP，3个月后检测到受试者的皮肤水分、弹性和皮肤亮白度均明显改善，并有改善皮肤油脂分泌的效果。

2. 联合生长因子

对于促进皮肤更新效果最明确的是EGF。

洪霞等通过对100例老年女性的面部应用0.25~0.5 mm针长的微针联合谷胱甘肽、氨甲环酸、伊肤泉EGF修护面膜进行5次治疗，每次治疗间隔15~20 d，治疗后使用伊肤泉EGF修护原液喷雾修复。微针通过其自身的促皮肤重塑的作用，联合了谷胱甘肽和氨甲环酸的抗氧化作用，以及EGF促上皮化修复的作用，缩短了治疗后的愈合时间。治疗的总有效率达到92%、满意率达到96%，皮肤的肤质、肤色、毛孔和皱纹等均有明显的改善。

Merati等通过联合微针和人重组生长因子再生复合物（PolyGF）对20名女性的面部皮肤进行治疗，VISIA成像评估显示，治疗组的皮肤纹理显著改善，皮肤光滑度和水合程度的主观评估明显提高。

Quinlan等挑选了11名年龄在33~61岁，面部轻度皱纹的健康女性。在3个月的时间里，受试者每日2次局部使用重组人生长因子制剂（SkinGenuity®），并使用0.2 mm针长的家用型微针装置，每周2次经皮导入生长因子。3个月后进行的客观皮肤分析（VISIA®）和主观患者报告结果（FACE-Q®）评估，表明受试者的皮肤质地和皱纹均有明显改善，治疗过程无不良反应。

干细胞是一种全能或者多能的特殊细胞，该种细胞具有自我更新、多能分化的特性，并可通过旁分泌的方式调节周围细胞的功能。

Jung等通过0.25 mm的滚针结合由人胚胎干细胞分化的人内皮前体细胞（hESC-EPC）的分泌物对25例亚洲女性的面部进行治疗，发现微针和细胞因子具有协同作用，可导致成纤维细胞合成更多的胶原，最终使皮肤变亮，红斑严重程度下降，并显著显改善了受试者面部的色素沉着和皱纹等老化表现。

3. 联合细胞

微针可将特定作用的细胞输送到皮肤特定层次，通过靶向细胞的作用，发挥抗衰和皮肤年轻化的作用。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一类多能干细胞，目前已被广泛应用于再生医学，但细胞在使用中自身的组织迁移能力有限。

基于此有研究者设计制作了一个可拆卸的混合微针库用于细胞传递，并通过小鼠的体外模型证实了其使用的有效性。

有研究表明，通过中空微针可以有效的将体外培养的黑素细胞、角质形成细胞和混合表皮细胞输送到皮肤合适的深度，该方法有望在未来用于皮肤抗衰和治疗皮肤疾病。

4. 联合其他活性物质

通过微针的无创促渗作用可以很好的提高活性物质的透皮吸收效果。

Kim等使用组织病理学分析证明，在微针治疗中使用0.025%维A酸，比单纯涂抹有更好的治疗效果，包括可增加皮肤厚度、提高真皮胶原纤维密度。

Lee等联合微针及维生素C治疗面部皮肤衰老，证明有良好的抗皱效果，且没有明显的皮肤刺激等不良反应。有实验发现，在微针联合透明质酸治疗1周后，小鼠皮肤中的炎性因子肿瘤坏死因子（TNF）-α表达水平下调，抗炎因子和生长因子表达明显升高，皮肤抗氧化能力提高，新生血管和胶原明显增多。

微针可根据内部针体构造不同分为中空微针（hollow microneedle）和实心微针（solid microneedle）。

中空微针因针体内部为空可用于药物等的注射。Sun等采用头端为印章微针的注射枪在60名受试者皮内注射透明质酸，治疗后受试者皮肤的水合作用明显高于接受安慰剂的受试者，且无不良反应。Seok等也通过印章微针注射枪注射透明质酸，所有受试者在治疗后的皮肤弹性、光泽度和水合度均有了满意的提升。

实心微针按照材质和原理的不同可分为涂层微针、水凝胶微针和溶解性微针。目前在皮肤抗衰中使用最广泛的是溶解性微针。

1. 涂层微针

涂层微针（coated microneedle）是指将药物包裹于针体表面的一种微针。当微针刺穿皮肤后，表面涂覆的药物也随之导入人体。

目前已有一些采用涂层微针进行皮肤抗衰的报道。有研究表明，Smad3/mTOR 通路是调节骨和软骨生成的经典中介途径之一，mTOR信号通过该通路调节血管生成和细胞凋亡，从而影响皮肤中胶原蛋白的生成和沉积。

将含有甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）的溶液吸附于微针表面后导入创面，PTH可通过上述通路诱导细胞外基质的沉积和创面的愈合。

2. 水凝胶微针

水凝胶微针（hydrogel microneedle）主要由可膨胀聚合物（如交联水凝胶）制成。当微针进入人体后，聚合物会吸水膨胀，所以常被用于皮肤间质液（ISF）的提取。

有研究报道，水凝胶微针吸水膨胀后有比较强的机械联锁作用，可用于封闭创面。与传统皮钉相比，其黏附强度增加了3.5倍。同时，在微针针体刺入皮肤后可形成凝胶通道，可用于促进小分子药物、低分子量蛋白质化合物等物质的透皮吸收。

3. 溶解性微针

溶解性微针（dissolving microneedle）是一种具有可生物降解聚合物基质的微针，基质在插入皮肤后溶解并发挥作用，微针阵列可承载多种功能性物质。该类微针因为不良反应少，透皮吸收率高而被广泛运用于皮肤抗衰中。

通过将马油封装于溶解性微针中，Lee等将该种微针用于小猪皮肤后发现马油的透皮吸收率显著升高，治疗后可明显改善皮肤的密度、弹性和保湿能力。

Kang等采用腺苷乳膏联合可溶性微针（Ad-DMN）对21名女性进行为期10周的治疗性研究。用药8周后发现受试者面部的平均皱纹深度、皮肤密度、弹性和水合率均有明显改善，在试验期间也无任何不良反应。将溶解性微针做成贴片，可简化透皮给药的过程并更容易成品化，因而在化妆品领域获得了越来越多的应用。

Li等报道了一种有不溶水背衬层的双相可溶性微针贴片，证明该微针可明显提高药物进入皮肤的传输效率，从而可使药物用量更加精确。

Kang等在10周的治疗后，将加载腺苷的可溶性微针和外用腺苷霜的两组受试者做比较，微针治疗组在皮肤皱纹的改善、真皮密度、弹性和水合率上均优于外用化妆品组，且无不良反应。

Hong等同样采用了透明质酸微针贴片联合腺苷除皱霜与单独使用腺苷除皱霜的受试者进行比较，联合组在减轻鱼尾纹和法令纹上的效果均明显优于对照组。

谷胱甘肽（glutathione，r-glutamyl cysteingl +glycine，GSH）是一种有明确抑制酪氨酸酶和美白皮肤作用的物质。

研究报道认为，一种用透明质酸制备的可溶性微针贴片可增强谷胱甘肽的皮肤渗透性，并减少 GSH的不良气味，同时无治疗疼痛感。

因有明确的治疗效果和较低的不良反应发生率，微针被越来越广泛的用于皮肤衰老的治疗，其治疗的适应证也在不断增加。目前微针可用于面部衰老、颈纹、手部老化及妊娠纹等的治疗。其改善肤质、治疗皱纹、瘢痕和皮肤松弛的效果明确。

Alqam等采用2.5 mm长度的微针对 35名受试者进行每月4次的微针治疗，并采用全球审美改善量表（global aesthetic improvement scale，GAIS）进行评估。治疗90 d后，上述量表评分较治疗前均有明显差异，并可明显观察到皱纹的改善。另一项研究也证实了微针对于上唇皱纹良好的治疗效果。

将来微针既可以和更多的功效性成分共同使用，发挥更好的联合抗衰作用。也可以通过一些新的技术，比如3D打印，更方便快捷的制造出含有活性物质的溶解性微针，从而精准、方便、高效的将活性物质导入皮肤，达到更好的抗衰治疗效果。