袁美玲 主治医师
佛山美莱非手术中心医生
中国非公立医疗机构协会会员
伊肤泉微针美塑临床实操医师
半岛超声炮认证医师
脂溢性角化病和老年性黄斑病的特征是色素病变，常见于50岁以上人群的皮肤。脂溢性角化病的特征是有明显边界的棕色斑块和疣状表面。它们起源于角质形成细胞，可以在皮肤的任何地方生长，除了手掌和脚底，并可能变得刺激和发痒。老年性黄斑出现在暴露在阳光下的皮肤上，比如脸和手背。
冷冻疗法和激光手术是常见的治疗方法。使用液氮的冷冻手术是治疗脂溢性角化病的标准和最广泛的方法，而另一种选择是使用铒YAG或CO2激光器进行激光消融。但是，这些治疗会引起并发症，如疤痕、色素沉着和复发。此外，由于需要专门的设备，患者必须定期接受门诊治疗，以完全切除病变，从而产生高昂的费用。
背景 脂溢性角化病和老斑等色素病变常见于50岁以上人群的皮肤，由于其对患者负面的心理影响，一直备受关注。使用全反式维甲酸(ATRA)的药物治疗是一个有吸引力的选择，在家里自我治疗。我们开发了一种负载atra的微针贴片(ATRA-MN)，并在小鼠身上证实了ATRA-MN的药理作用。在这里，我们进行了一项临床研究，以评估ATRA-MN对脂粉性角化病或老年性黄斑病的安全性和有效性。
实验结果
通过一般外周血检查和肝肾功能生化检查，ATRA-MN的施用没有引起可检测到的不良反应。
上图：ATRA-MN应用后的局部不良反应，根据ICDRG分类系统对皮肤刺激反应进行评分。
因此，多次应用ATRA-MN不会引起局部或全身不良反应，表明ATRA-MN可以安全地给药。
ATRA的水溶性和光稳定性较差，皮肤刺激反应限制了其外用。此外，其皮肤渗透性较低。为了克服这些缺点，我们（大阪药学研究生院生物技术与治疗实验室团队）开发了一种负载ATRA的微针贴片(ATRA-MN)。由溶解性聚合物制成的微针可以刺穿角质层(物质渗透的物理屏障)，溶解在皮肤中的水中，直接将ATRA传递到表皮。此前，我们报道了ATRA-MN应用诱导小鼠皮肤中HB-EGF的表达和表皮增生，缩短角质层周转时间。我们证实，ATRA-MN的应用不会在人体中引起严重的不良事件。
ATRA-MN应用的疗效评价
在确认了ATRA-MN在人体中的多重应用的安全性之后，我们接下来评估了这种新型治疗方法对脂溢性角化病和老年性老年性黄斑的疗效。在研究皮肤上，三次应用ATRA-MN后，在三名受试者中观察到角质层脱落(下图)。四次应用后，另一名受试者的角质层也脱落。这些脱屑被推断是由角质层更新加速引起的，同时病变处可观察到明显的肤色变化（如下图）。
局部外用药物治疗脂溢性角化病和老年性黄斑对于患者是一个顺应性较高的治疗选择，但具有不稳定、皮肤渗透性低下等缺点。类维生素A是维生素A的天然和合成代谢物和类似物，是表皮增殖和分化的重要调节因子，全反式维甲酸(ATRA)是一种天然的类维甲酸，是类维甲酸的主要生物活性形式。ATRA诱导角化细胞中肝素结合表皮生长因子样生长因子(HB-EGF)的表达。
HB-EGF可与表皮生长因子受体(EGFR)结合，通过增加角质细胞增殖，在再上皮化中发挥重要作用。ATRA治疗通过角化细胞衍生的HB-EGF导致表皮增生。因此，ATRA增加基底角化细胞的增殖，诱导表皮细胞的加速更新，间接导致表皮增厚。这些作用可能有利于脂溢性角化病和老年性黄斑的治疗。
讨论
在本研究中，我们每隔一周应用ATRA-MN四次，ATRA的药理作用在人体中得到证实。第一点是ATRA剂量，在一项研究中，当0.025%的ATRA凝胶以5 mg gel/cm2(1.25μg ATRA/cm2)的剂量使用时，40 h后ATRA传递到表皮的剂量为20%(0.25μg ATRA/cm2)。据估计，在使用的0.1%-0.4% ATRA中，ATRA传递到表皮的剂量为1-4μg/cm2。因此，我们估计表皮的安全递送剂量为几微克，事实上，我们使用1.6μg/0.8 cm2 /贴片(2μg/cm2)。在一项皮内注射ATRA的研究中，受试者最多注射5ml 0.2 mg/mL的ATRA溶液。虽然给药部位的数量尚不清楚，但我们假设1mg ATRA是给药给受试者的最大剂量。我们将能够在确保ATRA安全应用的同时，将ATRA剂量增加到至少25μg/patch。
此外，我们认为阴性结果是由于应用数量少，治疗时间短。由于本研究的主要终点是该方法的安全性，每周进行一次ATRA- mn之后大多数ATRA消失，皮肤状况恢复。在另一项研究中，每日两次局部使用0.1% zarotene(一种类维甲酸)乳膏可改善7/15患者的脂溢性角化病的临床和组织学。由于我们的研究表明，角质层在1周的间隔内只需三次应用即可脱皮，我们预计多次应用(每隔几天或每天一次)和长期治疗将提高使用ATRA-MN的新型治疗方法的疗效。
同时，我们认为几种活性成分的共同使用是有意义的。在几个受试者身上发现了色素沉着，但鉴于在本研究中我们确认色素沉着在3个月后消失，我们预计这些反应是暂时的，如果发生，它们将在治疗结束后消失。然而，为了更安全、更有效的治疗，我们需要联合一种或两种以上活性成分的微针联合疗法，这有可能增加治疗效果，因为已有报道称视黄酸和对苯二酚共同使用对色素病变有效。
微针的改进也是必要的。微针必须能够刺穿角质层肿胀和硬度增加的病变皮肤。我们进一步计划优化ATRA的剂量、ATRA- mn的应用时间表以及其他活性成分的联合给药，以建立我们治疗脂溢性角化病和老年性黄斑的新方法。
结论：
ATRA-MN治疗是一种安全有效的治疗脂溢性角化病和老年斑的方法。
材料与方法
材料准备
ATRA-MN是在CosMED制药有限公司(京都，日本)以透明质酸钠为基材，采用微成型技术制备的。为了形成经皮贴片系统，将面积为0.8 cm2(含200个微针)的ATRA-MN贴在面积为2.3 cm2的胶膜上。ATRA-MN上的微针长度为800 μm。采用高效液相色谱法测定可知微针上负载的ATRA量为1.6g。
方法
ATRA-MN应用于每个受试者病变部位6小时，每周1次，共4周。每周对被调查皮肤进行观察，并根据国际接触性皮炎研究小组(ICDRG)系统的分类对皮肤刺激反应进行评分，评估不良反应。在第一次用药前和最后一次用药后分别进行常规血液检查和肝肾生化检查，以评估是否存在全身不良反应。为了评估ATRA-MN的治疗效果，肉眼观察研究皮肤的脱屑和美白能力。
远想专研美白益生元的祛斑益生瓶能够有效调节皮肤环境，提供营养，加速修护，减少反黑等副作用，形成细胞再生所需的微环境养料+信号链接，重塑色素五大机制的细胞再生，真正做到对因治疗，达到祛斑、美白、增强皮肤自身抵抗力，从而使整体肤质健康年轻化
参考文献
Hirobe S, Otsuka R, Iioka H, Quan YS, Kamiyama F, Asada H, Okada N, Nakagawa S. Clinical study of a retinoic acid-loaded microneedle patch for seborrheic keratosis or senile lentigo. Life Sci. 2017 Jan 1;168:24-27.
本文作者：火焰贝
修订、排版：牡蛎
审阅、修订：海琅
未经授权，不得转载。
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