肉芽肿？不一定是羟基磷灰石的锅

文摘科学 2024-06-05 17:06 上海

微球再生类的产品最引发人们恐慌的可能是意外的成骨性，以及肉芽肿了。我们在之前的文章中（点击阅读：羟基磷灰石与骨生成）中推断了羟基磷灰石微球对于成骨的一些因素，包括其粒径大小及分布、孔隙率、注射深度等都会影响其的成骨性。而肉芽肿即使在注射可控的前提下，都有一定概率产生。今天我们研究一下肉芽肿和羟基磷灰石微球的关系。

肉芽肿与结节

肉芽肿：肉芽肿是人体在对某些刺激因素作出反应时，由巨噬细胞及其演化的细胞局限性浸润和增生所形成的境界清楚的结节状病灶。肉芽肿的本质是迟发超敏反应所致的炎症，免疫应答中起作用的主要是巨噬细胞和上皮样细胞。因此，肉芽肿可定义为巨噬细胞及其衍生细胞（如上皮样细胞，多核巨细胞）的聚集，伴随或不伴随其他炎症细胞的出现。

面部肉芽肿长红斑

肉芽肿内的多核巨细胞由上皮样细胞融合而来，其胞体巨大（40~50μm），胞浆丰富、嗜酸，胞核数十至数百不等。根据其胞核分布特点，可将多核巨细胞分为规则型和杂乱型两大类。前者为朗汉斯巨细胞（langhans giant cell），其细胞核排列在细胞周边部，依切面不同，可呈现花环状或马蹄形，常见于感染性肉芽肿；后者细胞核在胞质内的分布杂乱无序，常见于异物性肉芽肿，故名异物巨细胞（foreign body giant cell）。

我们要清楚地了解肉芽肿（granulomas）和早期/晚期结节（nodules）之间的区别：肉芽肿是一种纯粹的组织学诊断，不能凭肉眼做出；而结节是医生所看到和感觉到的临床描述。结节一词并不暗示任何关于原因的信息。结节可能由填充材料的错误定位、肌肉或重力引起的移位或积聚、包膜收缩、感染、超敏反应或对填充材料的异物反应引起。感染、生物膜、IV型超敏反应以及异物反应都被认为能够在组织学上诱发肉芽肿。

羟基磷灰石与肉芽肿

作为仅次于玻尿酸的注射剂，羟基磷灰石注射剂在历史上使用时间很久远，有大量的临床安全性回顾数据。在不良事件（AE）中共有21项研究报告，涉及2779名患者接受的5081次羟基磷灰石注射。结节的出现是最常报告的不良事件（AE），占96%（166/173），总发生率为3%（166/5081）。相比之下，PLLA结节和丘疹的发生率被认为在10-16%左右。PCL由于历史较短，所以安全性回顾数据有限。

肉芽肿性免疫反应可以按照严重程度进行分级分类，从I级轻微反应，炎症细胞较少，主要由组织细胞、淋巴细胞和浆细胞组成，到IV级明显的肉芽肿，包含多核巨细胞的多个肉芽肿，完全包裹植入物（上图）。

PLLA、PCL、羟基磷灰石这类外来物质（上图），都会引发一定概率的异物反应（Granulomatous foreign body reaction，GFBR）。现在普遍认为肉芽肿引起的结节在临床上既可以表现为炎症性也可以表现为非炎症性病变。然而并非所有的填充剂都能产生IV级肉芽肿反应。植入物的大小可能起着关键作用。

一项关于永久性填充剂的组织学研究表明，对于由颗粒组成的填充剂，如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）和羟乙基甲基丙烯酸乙酯/乙基甲基丙烯酸乙酯，免疫反应能够包裹颗粒；而对于非颗粒填充剂，如聚烷基酰胺凝胶和聚丙烯酰胺凝胶，这种现象则不同。

对于25-45μm的钙羟基磷灰石来说，组织学上已经证明了IV级肉芽肿包裹。根据Kadouch的研究，感染和超敏反应似乎在并发症中并不起主要作用，那么肉芽肿性的可能病因就是异物反应了。

与不良事件（AEs）的分类类似，羟基磷灰石结节可以分为“早期”（注射后2周内出现）或“晚期”（注射后2周后出现）结节。早期结节很可能是由于技术失误（过度填充、注射过浅、轮廓不规则）造成的，而晚期结节可能是由于肌肉收缩或重力导致的材料移位/积聚、包膜形成或异物反应引起的。

目前很难将所有AE结节分成早期还是晚期。此外，AE的术语并不总是一致或准确，结节出现的时机也由于很多因素无法及时上报。在面部动态区域，如嘴唇或眼周区域出现的结节，很可能是肌肉收缩的结果。另一方面，如果局部注射皮质类固醇可以解决结节，我们就可以假设这些结节是由于异物反应，而非注射技术不当或肌肉收缩造成的。如果出现炎症性结节，就应考虑可能是感染。

羟基磷灰石结节的处理

在过去5081例羟基磷灰石的AE事件中，有45%（74/166）的结节发生在动态区域，动态区域占总治疗的17%（839/5081）。因此想要避免结节和肉芽肿，首先就要避免动态区域注射羟基磷灰石微球。这样推断，结节率可以降低到0.6%左右。

而按照我们之前文章（点击阅读：贝融羟基磷灰石型号一览）的分析，不同参数制成的羟基磷灰石会有不同周期的降解速度，降解速度越快，免疫包裹的几率就会低一些，要避免肉芽肿，就尽量选择降解速度快的羟基磷灰石微球。

在处理结节时，根据出现的时间来区分它们可能会很有帮助。如上所述，早期（非炎症性）结节如果在注射后不到2周内出现，很可能是由于填充材料的注射/定位不正确造成的。在这些情况下，按摩、抽吸或局部注射无菌水可能会有所帮助。对于晚期出现的结节，局部注射皮质类固醇也是一个选择，并且在一些案例中已被证明是有效的。对于炎症性结节，无论是早期还是晚期出现的，都应始终考虑感染和抗生素治疗。通常会推荐使用克拉霉素、四环素和氟喹诺酮类药物。切除应始终作为最后的选择，并尽量避免。在大多数情况下，羟基磷灰石结节是很难感受到且无需干预即可自行解决的。

从病因学角度来看，感染和超敏反应在CaHA结节的发作中似乎起很少或没有作用。在治疗羟基磷灰石结节时，不应忽视产品暂时性的特性，即结节通常无需干预即可自行解决。

综上所属，结节和肉芽肿有着复杂的因素，我们推测可能造成的原因包括：过度填充、注射过浅、轮廓不规则、肌肉或重力引起的移位、包膜收缩、填充材料的错误定位、感染、微球粒径过大、微球不易降解等因素。在开发和临床使用羟基磷灰石产品时，应根据上述的风险因素综合考虑，制定最优的解决方案和使用方法。

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