生物材料作为软组织填充剂的使用历史可以追溯到19世纪之前。最早的可注射填充剂是自体脂肪，于1893年用于前臂疤痕填充。从那时起，已有多种材料用于开发可注射配方。其中一些因为发展出中重度不良反应（例如，石蜡：栓塞、肉芽肿形成、移位；硅胶：肉芽肿形成；特氟龙：炎症反应）而逐渐被淘汰。在这些材料中，自体脂肪由于其生物相容性、可获得性和低成本仍然被用作填充剂。然而，其长期效果的多变性和不可预测性限制了脂肪的应用。
1981年，FDA批准了第一款胶原蛋白填充剂-ZYDERM®，由此开创了美容填充剂这个类别。这为基于生物材料的可注射配方的研究和开发铺平了道路。然而，免疫原性和超敏反应等不良事件很快降低了动物胶原蛋白填充剂的热度。由于材料本身的风险以及注射的误操作，在90年代，许多胶原蛋白注射治疗因为缺乏数据而失败。此后，外科医生甚至更加不愿意进行胶原蛋白注射，因为它们通常被认为是无效的治疗。
因此，尽管对新型填充剂开发的研究兴趣不断增长，但直到2003年前，ZYDERM仍然是唯一获得FDA批准的胶原蛋白填充剂。之后透明质酸填充剂的研发成熟和大量上市，逐渐取代了动物胶原填充剂的市场。
理想的填充剂应该形成一个自然的开放式多孔3D支架（如上图），应该允许细胞迁移，并缓慢分解，刺激生长因子和细胞因子的产生，以促进新胶原合成、弹性纤维生成、新生血管形成和伤口愈合反应/修复。因此，理想的注射剂不仅应立即提供稳定的效果，还应重新创建类似自然的细胞外基质(ECM)，以实现生物皮肤修复和持久效果。然而，可吸收填充剂的主要缺点之一是它们短暂的半衰期。不适当的再吸收率可能不足以支持再生过程，因此可能导致形态丧失。因此，基于可吸收填充剂的方法可能需要多次应用以维持其效果。
在过去二十年中，基于I型胶原蛋白的产品及其衍生物（例如，水解物、明胶、多肽）由于发展多功能填充剂的理念而重新流行起来，这些填充剂能够填补软组织缺陷并恢复组织生理功能的不足。动物胶原蛋白作为医疗产品的使用也随着纯化技术的进步以及灭菌程序的发展而变得流行起来，比如利用酶解来尽可能地去除端肽。
目前全球有超过60款基于胶原蛋白的填充剂。常见的动物胶原蛋白来自于牛、猪、马和人。牛胶原蛋白是最有效的用于减少皱纹和其他面部缺陷的填充剂之一。比较著名的牛源性胶原蛋白填充剂包括Zyderm、Zyplast、Contigen、Artefill和Artecoll。
动物胶原蛋白的过敏反应最常见，大约2-4%的人口有这种反应。在早年间的一项705人的临床随访中，接受牛胶原蛋白植入物（日本生产）治疗的一小部分患者出现了涉及细胞和体液两种类型的免疫反应的不良反应事件（AE）。所705名受试者都通过皮肤测试评估了对植入物的致敏情况，并且在166名受试者中通过测量针对牛胶原蛋白的循环抗体水平来监测体液反应。
结果显示：27名患者（3.8%）皮肤测试呈阳性反应，而在其余656名患者中，有2.3%对植入物产生了不良反应。受试者对胶原蛋白产生抗体与AE有100%相关性，与皮试阳性有92%的相关性。因此在使用动物胶原蛋白之前用抗体血清试剂盒也许可以最大限度地降低AE。
ZYDERM注射前皮试：在患者使用胶原前需要进行评估，获取完整的病史，尽量避免AE。在确认不存在禁忌症后，进行皮试，以确保患者对胶原蛋白植入物不敏感。清洁部位后，应将0.1cc的ZYDERM胶原蛋白植入物测试注射器中的材料皮内植入到前臂掌侧表面，对测试植入的结果进行为期四周的评估，此期间内观察到任何不良测试反应时立即通知医生。
皮试阳性定义：测试部位出现任何程度的红斑、硬化、触痛或肿胀，无论是否伴有瘙痒，持续时间超过6小时或在植入后超过24小时出现。有此类反应的患者不适合ZYDERM胶原蛋白治疗。此外，皮疹、关节痛或肌肉痛的出现应立即引起治疗医生的注意，以便评估其与测试剂量的关系。
迄今为止，大约3.0%的接受测试的患者对测试植入有上述一种或多种反应。在四周评估期间，对测试反应有不良反应的任何患者都不可接受ZYDERM胶原蛋白治疗。
牛胶原蛋白泪沟植入过敏：红肿、发烫伴随痛感
综上我们可以知道，无论是牛皮来源还是猪皮来源，人口中天然存在的过敏反应概率大概是2-4%。当然并非每个人都会伴有严重的症状，这种天然的人口比例，使得无论产品工艺如何改进，过敏概率始终维持在高位。临床经验表明，对测试植入的筛查再怎样强调也不为过。而且及时皮试阴性，也并不意味着患者是安全的，尤其是在经过多次接触之后，也会有迟发性超敏反应的可能。
无奈，动物胶原蛋白并非是一个人人皆宜的产品。
随着基因工程技术的成熟，重组胶原蛋白被成功应用到了医美领域（点击阅读：新品发布 | 科悦欣ARCTUMINA重组胶原），很多研发公司都推出了基因重组的III型或者其他型号的人源化胶原蛋白。重组人源化胶原蛋白因为全部是人类的基因，大幅降低了过敏几率，而且有限的过敏原也可以通过改善纯化和生产工艺来降低（例如宿主蛋白、宿主DNA残留、热源等）。这类技术的成熟使得人们对胶原蛋白填充剂燃起新希望。
在胶原蛋白形成过程中，脯氨酸和赖氨酸残基会被动物体内的羟基化变成羟脯氨酸和羟赖氨酸，这一步骤对于三螺旋的稳定性至关重要。羟基化增加了脯氨酸和赖氨酸残基的体积，导致螺旋结构的紧密缠绕，从而提高了整体结构的稳定性。甘氨酸侧链较小，可以存在于这个复杂结构的紧密空间中。
然而这类重组蛋白大多使用了酵母或者大肠杆菌作为其宿主细胞，这类微生物缺乏体外羟基化的能力，因此这类重组胶原都以单链形式存在，没有动物胶原天然的三螺旋的特性。螺旋化不止使得胶原蛋白具备一定的生物学活性（例如促进细胞爬行和附着），也使得胶原蛋白有一定的立体结构，让其具备明确的填充效果，因此缺乏这种螺旋化的重组胶原蛋白单链就很难用于填充方向了。
接下来的文章里，我们会陆续介绍汇融实验室最新的研发成果 - 具有立体结构的重组胶原蛋白填充剂。
汇融实验室
HEROSTEM® LAB汇融实验室在上海设有成熟完善的重组蛋白及羟基磷灰石微球的生产基地，以及即将建设的AGAFILLER产品线。我们的产品可用于细胞基因治疗、重组蛋白药物的纯化、细胞培养、医疗器械、医疗美容产品等。更多信息，请查看我们的官网：www.herostem.com.cn。
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