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羟基磷灰石植入剂是一种生物可降解的填充剂，可用于增加皮肤体积以减少皱纹，在全球被广泛用于面部皮肤和皮下组织中度至重度的皱纹、手部年轻化等适应症。羟基磷灰石植入剂已上市多年，文献记录了的良好应用结果，且患者满意度评分很高（87%-89%）。
在之前的文章中（肉芽肿？不一定是羟基磷灰石的锅），我们分析了羟基磷灰石植入剂在面部注射中常见的一种情况 - 结节。这种结节往往是无需干预即可自愈的，但除了结节之外，羟基磷灰石面部注射与骨修复中也有一些其他的不良事件，今天我们通过一些回顾性研究来分析一下这种材料的总体临床安全性，此外也会包含一些骨修复的安全性数据。
下文中AE（Adverse Event）代表普通不良事件；SAE（Serious AE）代表严重不良事件。
Kadouch等研究者对2004年至2015年间发表的21篇相关研究进行了安全性汇总分析，总体来说，羟基磷灰石植入剂（特指Merz 集团生产的 Radiesse™️，含有 30% 羟基磷灰石微球以及采用羧甲基纤维素为凝胶载体）具有良好的安全性，检索文献后未发现SAE、感染或超敏反应的报道。共有2779名患者接受了5081次羟基磷灰石植入剂治疗（下图），共报告了173例（3%）AE，按照发生率排序，AE包括结节（166例，96%）、持续性炎症/肿胀（4例，2%）、持续性红斑（2例，1%）和过度矫正（1例，1%）。![]()
结节发生率最高的部位为唇部，其次是口周区和鼻唇沟，明确早期/晚期结节与肉芽肿间的区别非常重要。肉芽肿属于组织学诊断，肉眼无法做出；而结节是医师根据看到和感觉到的临床描述。详细的分析请参考我们之前的文章：肉芽肿？不一定是羟基磷灰石的锅
“结节”并不暗示任何原因，可能由填充剂的错误定位、肌肉或重力引起的移位或积聚、囊性收缩、感染、超敏反应或异物反应引起。
通常情况下，如果在注射后的第一周内出现非炎性结节，可以注射生理盐水/无菌水和机械按摩该区域，这样可以较好地分散聚集的微球。晚期结节可以通过注射皮质类固醇（地塞米松）进行处理。切除应被视为最终的手段，轻易不采用这个方法。
当结节被明确为炎性结节时，应考虑口服抗生素。在大多数情况下，羟基磷灰石结节不可见，无需任何干预即可自行消除。
HArmonyCa™（Allergan Aesthetics）是一种混合皮肤填充剂，与 Radiesse™️不同，它采用交联的透明质酸（20 mg/mL）与羟基磷灰石钙（55.7% w/w）微球及利多卡因结合在一起（以下简称“HACa”），形成单一的填充剂，在注射前不需要混合或稀释。其中的透明质酸提供即时的体积占位和提拉效果，同时羟基磷灰石微球刺激新胶原蛋白产生，使真皮增厚、增加紧致度，并改善整体皮肤质量，目前已在全球多个国家获批上市。由于上市时间相对较短，因此 Braz 等研究者等开展了一项多中心安全性回顾研究，共纳入了403例接受 HACa 的患者，注射位置分布于颧骨至下颌（下图）。从结果来看，HACa 总体耐受性良好，患者出现的多数 AE 严重程度较轻，发生率与单独的透明质酸填充剂或 Radiesse™️ 报告类似。仅少数患者出现的 AE（2.5%）需要药物或手术干预，未发生 SAE。![]()
多数 AE 发生在治疗后30 天内。3例患者报告的与 HACa 相关的水肿出现在面颊区、面颊下区和下颌区。这些水肿出现在注射后6个月内，并在4个月内通过治疗（如抗生素、抗组胺药、类固醇或部分填充剂移除）后消退。3例患者报告的治疗相关的皮肤硬化出现在下颌区和面颊区，发生在注射后2周内，通过按摩，多数在30 天内消退。5例患者报告了治疗相关的植入部位结节，位置为下颌区、前下颌区和面颊下区。所有结节都出现在注射后2个月内，全部为非炎症性，多数结节在4个月内消退。另一项研究纳入了 15 例接受 HACa 的治疗案例，没有出现意外或严重的治疗相关不良事件，仅3例（20%）出现瘀斑，4例有不适感（26.7%），这些症状在最初的48小时内自行消退，无需治疗。减少结节的手段包括慢速退针、避免局部大容量注射、在针头退出皮肤前停止注射（以避免表浅沉积），以及按说明书要求，将所有填充剂注入到深层真皮或皮下层。建议在使用扇形灌注时，入口点附近注射容量不能过大，以避免在该支点处引起潜在的微球积聚。
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此外，应避免在面部的单一区域或面部高动态区域（上图）使用大体积注射，因为即使注射正确，降口角肌的运动也可能导致微球的聚集。所有患者应在15至20天后进行随访，以便万一有聚集情况，可以及时通过按摩纠正。在软组织填充剂中，透明质酸产品使用最为普遍，其次便是羟基磷灰石。尽管这些产品在批准的适应症范围内，且由专业人员注射时可以认为是安全的，但无论使用何种填充剂，SAE的潜在风险仍然存在。虽然上文提到了羟基磷灰石植入剂截止2015年尚无 SAE 的报道，但应考虑到漏报和新发病例的延后报道，以及近些年大量人工骨、同种异体骨等类羟基磷灰石骨材料超范围应用而导致的 SAE 或未经申报的不良事件（关于羟基磷灰石的分类，可参考：羟基磷灰石生产工艺介绍）。任何皮肤填充剂在不规范的情况下注射至血管内，就有极高几率导致血管受损和阻塞，引起严重后果。鉴于血管受损的罕见性，医师可能在识别这些并发症方面没有经验，因此所有注射者都应该详细了解可能发生的 SAE。基于此，《羟基磷灰石钙治疗后的血管内并发症管理的专家共识》于2020年发表，共识特别提到了注射风险区域。鼻部不规范注射是组织坏死的主要原因，也是导致失明的因素之一。眉间区应该慎用羟基磷灰石植入剂。眉间区是最常见的栓塞导致失明的区域，因为来自上眶动脉的小血管为眉间区提供血液供应，并通过眼动脉连接到中央视网膜动脉。在鼻唇沟和鼻梁区域，面动脉、角动脉和鼻外侧动脉（外颈动脉循环）与鼻背动脉（眼动脉的一个分支，内颈动脉循环）之间存在血管吻合（下图）。因此，向鼻唇沟或鼻梁注射可能会意外地将产品动脉内注射，如果柱塞压力大于动脉压力，产品可以向近心端移动到中央视网膜动脉。在颞部区域，额浅动脉的额支与眶上、上眶和颧颞动脉之间可能存在血管吻合，从而使填充剂被反向推进到中央视网膜动脉。为了避免栓塞，注射速度应该始终保持缓慢，使用低容量，并注意患者反馈的疼痛。在上眶和上眶孔附近，不应在骨膜上和帽状腱膜下平面进行注射。在注射时，也可以考虑回抽检验是否刺破了血管，但需要注意的是，一旦钝针将血管穿透，回抽有可能没有回血情况，但在退针时依旧有可能将凝胶注入血管引起血栓。除了血栓，羟基磷灰石（尤其是纳米颗粒）在血管内可能会引起另一种不良事件 - 血管钙化。合成型纳米羟基磷灰石和人体自然形成的羟基磷灰石晶体在形态和特性上存在相似性。近期研究发现纳米羟基磷灰石存在于钙化动脉中，并观察到纳米羟基磷灰石可以被血管平滑肌细胞（VSMCs）内化。![]()
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体外研究显示，纳米羟基磷灰石可极大刺激血管平滑肌细胞产生新钙沉积，并加速钙化发展。为了确认这一钙化效应，研究者将合成型纳米羟基磷灰石植入小鼠皮下或主动脉外侧，发现直接诱导了钙沉积。并且当其与血管平滑肌细胞一起植入时，观察到更多的钙沉积。当纳米羟基磷灰石植入腹主动脉外侧时，在2周后观察到血管壁显著钙化。根据既往研究，氯化钙能在动脉上诱导钙化沉积，因此该研究用氯化钙作为阳性对照，结果显示动脉中出现大量钙化。这是首次证明纳米羟基磷灰石在小鼠体内直接诱导血管钙化（见上图）。因此当临床使用纳米人工骨颗粒进行面部植入时，应避免使用纳米颗粒植入动脉内以及动脉的周边。庆幸的是，目前没有任何患者在面部接受了羟基磷灰石人工骨材料注射后上报了相关的不良事件。这可能是由于目前在面部使用的羟基磷灰石颗粒大多是微球类的，而非纳米颗粒，此外人工骨产品超范围应用到面部也并非是市场的主流（在全球范围来看）。Massari等的一项回顾性研究对2015年至2022年期间，应用羟基磷灰石骨替代材料（ENGI-pore），行开放性复位和内固定骨科手术的114例患者的安全性数据进行了分析。结果显示，随访期间共11例患者出现AE（见下图）。进一步分析提示这些AE与羟基磷灰石骨替代材料间无相关性，其发生率与接受类似外科手术患者人群中的AE发生率类似。在国内，羟基磷灰石人工骨颗粒多用于隆鼻术，是一种理想的非自体替代物，已得到广泛应用，同时各种并发症也逐渐出现。综合国内学者的研究，并发症总体发生率较低，主要分为：①无菌技术不合格导致术后感染；②操作经验不足，材料注入过多或过少，加上塑性不当，造成鼻型欠佳；③分离腔穴位置不正确，过宽或过浅，使塑形困难而无法达到理想效果；④术后过早进行不必要的活动，患者触摸或自行调整，使填充剂移位导致偏斜。对于鼻型不理想：由于颗粒羟基磷灰石能很快与骨质黏连固定，融合后形成硬而无弹性的骨样物质，因此无法通过鼻部腔穴进行修正，唯一方法是尽早整块取出，取出后腔穴自然宽大，不必即时重新放置，可日后另行手术。对于感染：羟基磷灰石具有独特的生物相容性，即使术后发生局部感染，如果伤口能处理及时且得当，一般不会造成慢性溃疡或瘘管。因此医师不必急于将填充材料取出，只要能及时扩开伤口，充分引流，以及适当使用抗生素，待炎症控制后同样能获得良好效果。使用羟基磷灰石隆鼻时，应对其性能有足够认识，同时由经验丰富的医师在良好的手术环境下进行操作，严格遵守无菌操作，术后给予妥善的固定和处理。值得注意的是，上述的研究都是比较早期的（大多是 2010 年之前），这几年随着微球产品的流行，临床培训和教育更加到位，AE 概率理应降低，但仍然缺乏比较系统性的安全性回顾分析。
我们会继续分享羟基磷灰石及其在医美、环保、涂料等多个领域的创新应用，以及这类微球作为注射材料的新思考、新灵感。请持续关注Herostem Lab汇融实验室及其下属单位BETAGENE Genetic贝融生物的研发进展。作为国内领先的蛋白质工程领域研发与生产型企业，以及政府授牌的城市人类间充质干细胞库，上海汇融细胞科技有限公司（HEROSTEM® LAB，汇融实验室）致力于为社会提供卓越的细胞药物与重组蛋白生物试剂。HEROSTEM®LAB汇融实验室建立了严格的产品质控体系以及完善的服务流程，并通过ISO9001、ISO13485认证，按照GMP标准运行，以确保为我们的顾客提供优质、稳定、可靠的产品与技术开发服务。HEROSTEM® LAB汇融实验室在上海设有成熟完善的重组蛋白及羟基磷灰石微球的生产基地，以及即将建设的AGAFILLER产品线。我们的产品可用于细胞基因治疗、重组蛋白药物的纯化、细胞培养、医疗器械、医疗美容产品等。更多信息，请查看我们的官网：www.herostem.com.cn。HEROSTEM® Inc., an innovation biotechnology company, is based in Shanghai, China. The laboratory initiated stem cell study and clinical applications back in 2007. Combining stem cell and genetic engineering platforms, HEROSTEM continues to deepen its research and development in the field of bio-based aesthetics, and has launched more than 20 regenerative aesthetic SKUs.BETAGENE® Genetic, a Shanghai-based innovation-driven company and a subsidary of HEROSTEM®, is a global reagent and hydroxyapatite supllier. We provide and market a wide range of GMP recombinant proteins, enzymes, customized proteins and hydroxyapatite sphere through genetic engineering and biosynthesis . The company has developed several recombinant expression systems including bacterial, yeast, insects and mammalian.We specialize in making animal-free GMP products for cell and gene therapy, antibody, vaccine, IVD, cosmetics and tissue engineering industries. Specially designed and customized proteins are available upon requests.
