在之前琼脂糖注射剂的文章中（点击阅读：填充剂搅局者-琼脂糖AGAFILLER），我们简单地介绍了琼脂糖（Agarose）。与其他天然材料相比，琼脂糖凝胶在机械性能上具有一定优势，如抗拉伸/压缩性、粘弹性、流变性等。琼脂糖凝胶可用于填充、修复或者再生机体缺损组织。琼脂糖在组织工程领域的研究历史虽然不长，但在软骨、神经、骨、角膜和口腔黏膜等方面已经取得一些研究成果。
琼脂糖的凝胶化通过氢键形成双螺旋结构并聚集成凝胶核，进一步形成三维网络，而且这个网络结构随着凝胶核数量的增加而变得更加密集。在测试中琼脂糖凝胶录得的剪切黏度为1-10Pas（如下图）， 当剪切速度为 0.01-0.1/s 时，剪切黏度如预期明显更高，分子之间的力更大；当剪切速度提升，琼脂糖凝胶会有变形和解体的情况，因此粘度下降；此外也正如预期那样，更高浓度的琼脂糖凝胶，其黏度更高，这是因为凝胶核更多，凝胶网络更密集，变形和解体的可能性变低，黏度也就更高。然而相较于胶原蛋白或者透明质酸（通常黏度在 100-500Pas），琼脂糖凝胶的黏度还是较低。
有学者将牛I型胶原引入琼脂糖凝胶，显微镜下观察到胶原蛋白纤维结构在琼脂糖基质中呈均匀分布。COLAGA凝胶的储能模量（Storage modulus，G'，弹性模量）随着胶原纤维含量的提升而下降，说明过多的胶原纤维会阻碍COLAGA变得更弹（胶原纤维的弹性较差，琼脂糖的弹性较高）。同时，COLAGA 的损耗模量（Loss modulus，G"，黏性模量）会随着胶原的浓度升高而增加，说明如我们预期一样，胶原纤维能够帮助琼脂糖凝胶变得更黏。我们可以通过控制胶原浓度来调整 COLAGA 的粘弹性数值，最终获得更多不同的COLAGA 用于不同的使用场景。
对COLAGA在第1天、第7天和第21天进行尺寸稳定性观察，COLAGA凝胶的形态均未改变。相比之下，单一的胶原蛋白凝胶的体积变小了，这可能是因为胶原蛋白在常温下失去了一些水分。如我们之前的文章所述，琼脂糖凝胶的吸水性较低（游离的羟基较少），所以没有形变也符合我们的预期，COLAGA 这种稳定过的形态和尺寸也主要源于此。这对于医美注射剂的稳定性来说非常重要，也是医美产品研发者们面临的重大挑战。
我们之前的文章曾描述过胶原能够促进细胞黏附。正如预期，没有细胞可以粘附在琼脂糖水凝胶上，但 COLAGA 就可以促进细胞的黏附（如上图）。更值得注意的是，高浓度胶原的 COLAGA 不如低浓度下的 COLAGA 的细胞黏附能力，而且细胞形态也更圆。虽然高浓度胶原的 COLAGA的黏性更高，但这个黏性并不是唯一能促进细胞黏附的变量，很可能弹性、相容性、胶原纤维的致密性都会影响黏附的表现。
总体来看，琼脂糖和胶原蛋白混合后形成了一个均匀的相互连接的网络结构，既展现了I型胶原蛋白的生物功能性，也保持了琼脂糖的机械强度和稳定性。I型胶原蛋白浓度为2 mg/mL的混合水凝胶保留了琼脂糖的诸多特性，即降解缓慢、强大粘弹性，以及良好的生物相容性，展现出了作为一种理想生物活性注射剂所需的品质。
COLAGA 的制作会有一定的挑战，因为胶原和琼脂糖水凝胶具有不同的成胶属性和条件，例如胶原蛋白水凝胶通常要控制在 37℃ 以下，而琼脂糖的成胶通常在更高温的情况下。
Herostem Lab汇融实验室及旗下贝融生物多年深耕于蛋白与高分子材料领域，先后成功研发了重组胶原、羟基磷灰石以及琼脂糖等多个平台技术。COLAGA作为胶原蛋白+琼脂糖的共和物，其两个核心成分正是汇融实验室的重要研发管线。汇融实验室研发的高黏度胶原凝胶填充剂、高弹性琼脂糖填充剂已经顺利开展注册申报流程。而 COLAGA更是给予了我们 “1+1＞2”的崭新思路。在此基础上更进一步，我们能够自由地开发出更多的 1+1+n 的创新产品，例如 COLAGA 羟基磷灰石微球注射剂、COLAGA补片等。
自汇融实验室旗下AG15 项目发布以来，琼脂糖填充剂获得了行业内广泛的关注，琼脂糖作为自 HA、胶原蛋白之后的全新凝胶载体平台，其不栓塞、无交联、不吸水等特性能够良好地改良目前现存凝胶载体的短板。而通过 “1+1”的方式将琼脂糖本身改性，更加赋予了它无限的开发可能性。
我们的研发团队经过多年的潜心研发，已成功建立了细胞-重组蛋白-羟基磷灰石-琼脂糖四大技术平台，目前已完成了羟基磷灰石注射剂、重组胶原蛋白填充剂、琼脂糖填充剂及双相重组胶原填充剂等创新产品的研发输出，多个产品已进入临床注册阶段。此外，BETAGENE贝融生物的药物原料已通过多个生物制药客户的审计和认可，代表了“中国生物智造”的最前沿研发和生产实力。
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作为国内领先的蛋白质工程领域研发与生产型企业，以及政府授牌的城市人类间充质干细胞库，上海汇融细胞科技有限公司（HEROSTEM® LAB，汇融实验室）致力于为社会提供卓越的细胞药物与重组蛋白生物试剂。HEROSTEM®LAB汇融实验室建立了严格的产品质控体系以及完善的服务流程，并通过ISO9001、ISO13485认证，按照GMP标准运行，以确保为我们的顾客提供优质、稳定、可靠的产品与技术开发服务。
HEROSTEM® LAB汇融实验室在上海设有成熟完善的重组蛋白及羟基磷灰石微球的生产基地，以及即将建设的AGAFILLER产品线。我们的产品可用于细胞基因治疗、重组蛋白药物的纯化、细胞培养、医疗器械、医疗美容产品等。更多信息，请查看我们的官网：www.herostem.com.cn。
HEROSTEM® Inc., an innovation biotechnology company, is based in Shanghai, China. The laboratory initiated stem cell study and clinical applications back in 2007. Combining stem cell and genetic engineering platforms, HEROSTEM continues to deepen its research and development in the field of bio-based aesthetics, and has launched more than 20 regenerative aesthetic SKUs.
BETAGENE® Genetic, a Shanghai-based innovation-driven company and a subsidary of HEROSTEM®, is a global reagent and hydroxyapatite supllier. We provide and market a wide range of GMP recombinant proteins, enzymes, customized proteins and hydroxyapatite sphere through genetic engineering and biosynthesis . The company has developed several recombinant expression systems including bacterial, yeast, insects and mammalian.
We specialize in making animal-free GMP products for cell and gene therapy, antibody, vaccine, IVD, cosmetics and tissue engineering industries. Specially designed and customized proteins are available upon requests.
