看ALK-TKI最新进展，打磨“钻石”突变治疗优选方案

2014年，III期随机临床试验PROFILE 1014研究结果公布，该研究比较了第一代ALK-TKI克唑替尼与培美曲塞和铂类化疗作为转移性ALK阳性NSCLC患者一线治疗的疗效。结果显示，与化疗相比，克唑替尼显示出更高的客观缓解率（ORR：74% vs. 45%，p<0.001）和无进展生存期（PFS：10.9个月 vs. 7.0个月，p<0.001），为克唑替尼优于标准化疗提供了证据。尽管克唑替尼组的中位PFS优于化疗组，但在脑部的疗效方面仍不尽人意，特别是对于基线时颅内转移率约为30%的患者，克唑替尼组的颅内进展率高于化疗组，分别为24%和10%。此外，克唑替尼组与化疗组在颅内进展时间（IC TTP）方面没有显著差异，这可能与克唑替尼在脑脊液（CSF）中的浓度较低有关。

尽管PROFILE 1014研究证实了靶向治疗在疗效方面优于化疗，但由于该研究中允许交叉治疗的设计，整体生存期（OS）并未显示出显著差异。此外，靶向治疗中颅内进展较快的问题也显示出了药代动力学上的耐药性。在接下来的几年中，更多新药被开发出来，这些药物具有更高的效力，能够有效抑制由基因重排产生的新蛋白的激酶活性，对耐药突变具有更广泛的活性，并且具备更强的脑部穿透能力。第二代ALK-TKI药物如赛瑞替尼、阿来替尼和布格替尼，以及第三代ALK-TKI药物洛拉替尼，展示出了更广泛的活性谱。这些药物能够克服第一代ALK-TKI克唑替尼治疗后的耐药突变，在体外和体内研究中均得到了证实。图1展示了不同ALK-TKI在一线或二线/后线治疗中获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的时间。

图1 FDA批准ALK-TKI的时间

多项II期和III期临床试验已被开展用于评估在克唑替尼治疗进展后患者的疗效。

在ASCEND-7研究和ASCEND-5研究中，赛瑞替尼对脑转移显示了显著疗效。在II期ASCEND-7研究中，TKI初治患者的ORR为72.7%，克唑替尼耐药患者的ORR为35%；在克唑替尼治疗进展的患者中，赛瑞替尼的疗效显著优于化疗，其中位无进展生存期（PFS）为5.4个月（95% CI：4.1-6.9），化疗组为1.6个月（95% CI：1.4-2.8）。

在一项全球II期研究中，阿来替尼用于治疗克唑替尼耐药患者，中位PFS为8.9个月（95% CI：5.6-11.3），中枢神经系统（CNS）疾病控制率为83%（95% CI：74%-91%）。在III期随机ALUR研究中，阿来替尼与多西他赛在克唑替尼耐药患者中进行了比较，阿来替尼显示出显著的优越性，其PFS为9.6个月（95% CI：6.9-12.2），化疗组为1.4个月（95% CI：1.3-1.6）。

在ALTA-2研究中，布格替尼对阿来替尼或塞瑞替尼治疗进展的患者显示出疗效，最大的入组患者群体（包括阿来替尼治疗进展的患者）的中位PFS为3.8个月（95% CI：1.9-3.4）。ALTA-3研究中，克唑替尼耐药的ALK易位晚期NSCLC患者以1：1的比例随机分配至阿来替尼组或布格替尼组。阿来替尼组的中位PFS为19.2个月（95% CI：12.9-未达到），布格替尼组为19.3个月（95% CI：0.66–1.42），两种药物在统计学上表现相似。

在一项全球II期研究中，洛拉替尼评估了不同队列的晚期ALK阳性NSCLC患者，包括初治和已接受一种或多种第一代和第二代TKI的患者。在该研究中，洛拉替尼被证明即使在既往接受过大量治疗的患者中也能诱导反应：克唑替尼耐药患者的ORR为69.5%，预先接受一种第二代TKI治疗的患者的ORR为32.1%，预先接受至少两种不同TKI治疗的患者的ORR为38.7%。

此外，旨在解决洛拉替尼治疗进展患者耐药性的化合物NVL-655，已证明其在颅内的有效性，被定义为第四代ALK-TKI。在2024年5月，获FDA突破性疗法认定，并在同年ASCO年会上公布了I/II期ALKOVE-1研究的研究的初步数据。

以上临床证据表明，使用不同且更强效的ALK-TKI进行序贯治疗可在任何ALK-TKI耐药的患者中诱导反应。由于不同ALK-TKI的耐药敏感性范围较广，肿瘤在进展时仍依赖于ALK基因。多年来，在ALK-TKI中采用序贯策略是治疗患者的首选方式，通过应用新的且更强效的ALK-TKI克服耐药。这依赖于不同ALK-TKI的耐药突变谱以及第二、三代ALK-TKI在预处理患者中的活性。尽管在进展时存在耐药突变并非是应用ALK-TKI的前提，但重新活检可用于指导不同ALK-TKI在一线ALK-TKI耐药患者中的使用。在ALK阳性NSCLC患者中，组织和血浆中检测到的突变一致性率较高（70-80%）。因此，使用细胞游离DNA（cfDNA）的液体活检可能是检测ALK-TKI耐药ALK突变的实用诊断工具。

许多在克唑替尼耐药患者二线治疗中被证明优于化疗的ALK-TKI，也在一线治疗中进行了评估。

在PROFILE 1014研究中，克唑替尼与化疗在初治的ALK阳性转移性NSCLC患者中进行了比较，结果显示，克唑替尼优于化疗，其中位PFS为10.9个月。由于交叉效应，中位OS未达到。在克唑替尼组中，51%的患者在进展时未接受任何后续治疗。

在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼与铂类化疗在初治ALK阳性NSCLC患者中进行了比较。结果显示，塞瑞替尼组的中位PFS为16.6个月，化疗组为8.1个月（HR=0.55，95% CI：0.42-0.73），塞瑞替尼组的ORR和颅内ORR分别为73%和46.3%，化疗组的分别为27%和21.2%。塞瑞替尼组的中位OS未达到。

在ALEX研究中，阿来替尼与克唑替尼在初治转移性ALK阳性患者中进行了比较。阿来替尼组的中位PFS显著优于克唑替尼组（34.8个月 vs. 10.9个月，HR=0.50，95% CI：0.36-0.70）。阿来替尼组和克唑替尼组的ORR分别为82.9%和75.5%（p=0.09）。阿来替尼组的CNS进展时间显著长于克唑替尼组（HR=0.16，p<0.001）。阿来替尼组的中位OS尚未未达到，在进展时，阿来替尼组60.7%的患者接受了后续治疗。

在ALTA-1L研究中，布加替尼与克唑替尼在初治晚期ALK阳性NSCLC患者中进行了比较。布格替尼组的中位PFS为24.0个月（95% CI：18.5–NR），克唑替尼组为11.0个月（95% CI：9.2–12.9）。布格替尼在IC PFS方面明显优于克唑替尼，分别为24个月（95% CI：12.9–NR）和5.5个月（95% CI：3.7–7.5）。布格替尼组的中位OS未达到。59%的布格替尼组患者在进展时接受了后续系统性抗肿瘤治疗。

在CROWN研究中，第三代ALK-TKI洛拉替尼与克唑替尼在一线治疗中进行了比较。5年随访数据显示，洛拉替尼组的中位PFS未达到（95% CI：64.3-NR），克唑替尼组为9.1个月（95% CI：7.4-10.9），HR为0.19（95% CI：0.13-0.27）。洛拉替尼组的中位颅内进展时间未达到（95% CI：NR-NR），克唑替尼组为16.4个月（95% CI：12.7-21.9），HR为0.06（95% CI：0.03-0.12）。洛拉替尼组的中位OS未达到。洛拉替尼组患者发生疾病进展时，通过液体活检在循环肿瘤DNA（ctDNA）中对耐药机制的分析，未发现出现新的单一突变耐药，也未在同一患者的ctDNA中检测到复合突变，耐药仅由于旁路机制的出现而发生。

一项真实世界研究RWE研究探索了基线ctDNA中具有ALK融合的患者在一线治疗中使用多种不同的ALK-TKI的临床和分子数据，证实了ALK v3和TP53共突变以及高ctDNA变异等位基因频率（VAF）的存在对预后有负面影响。

在所有针对初治ALK融合晚期NSCLC患者ALK-TKI的一线随机临床试验中，实验组中至少有40%的患者在疾病进展时未接受进一步治疗，这可能是由于患者体能状态的快速恶化和疾病进展所致。一线治疗的选择应考虑到一线治疗进展时超过1/3的患者丢失的可能性，因此序贯策略仅在大约60%的患者中可行。

大量临床研究表明，在第一代或第二代ALK-TKI治疗进展时使用不同的ALK-TKI是可行的，并且可能会改善OS。此外，从第一代或第二代TKI转变为第三代ALK-TKI可能会带来多种耐药突变和复合突变的增益。然而，在CROWN研究的劳拉替尼组中，通过液体活检分析进展时的耐药机制时，并未发现新的单一突变耐药或复合突变，这证实了序贯策略可能有利于多种侵袭机制的获得。

最后，还应考虑患者的合并症和其他危险因素，以及不同ALK-TKI的毒性特征。根据患者的具体情况和偏好，选择最合适的治疗方案。

不同ALK-TKI在ALK阳性NSCLC患者中展示了抗肿瘤活性，并在临床实践中应用于一线和后线治疗。ALK-TKI的引入革新了治疗方法，大大改善了这类患者的生存结局。如今ALK阳性晚期NSCLC患者的的预期寿命已大幅延长，并有望通过新的治疗策略和化合物得到进一步改善。