表皮生长因子受体（EGFR）是亚洲人中非小细胞肺癌中最常见的突变基因，在非小细胞肺癌患者中约占30%，在亚洲非吸烟女性中，腺癌中突变比例高达50%～60%。
常见的突变类型是19外显子框内缺失和第21外显子L858Ｒ的点突变，T790M的突变多与耐药突变有关。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可以作用于EGFR敏感突变肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，常见药物见下表。
治疗怎么选？
目前针对EGFR突变的靶向治疗有两种推荐：
第一，使用一代或二代靶向药物耐药后检测到T790M突变，二线选用奥希替尼治疗；
第二，一线选用奥希替尼治疗。
这两种治疗方式得到的无进展生存期第一种略长于第二种，但目前没有研究表示针对某患者选择哪种治疗方式更优。
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▍间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变
ALK基因是NSCLC的第二大突变基因，ALK突变约占非小细胞肺癌的3%～5%，常见于年轻、不吸烟或少量吸烟、EGFR/KRAS野生型的肺腺癌患者，大多数对化疗药物无反应常被人称之为“钻石突变”。常见药物见下表。
治疗如何选？
（1）第一代ALK抑制剂克唑替尼与化疗相比效果更好，但克唑替尼血脑通透性较差，导致难以预防脑转移的发生。
阿来替尼与克唑替尼相比血脑屏障通透性高，可有效预防脑转移，且不良反应较低，使阿来替尼成为目前晚期ALK阳性患者治疗的一线选择。
（2）如阿来替尼耐药后，可二线选择色瑞替尼、布加替尼、恩沙替尼和劳拉替尼进行治疗。
目前第四代ALK抑制剂TPX-0131、NUV-655也正在研究中。
▍ROS原癌基因1(ROS1)重排
ROS1重排在NSCLC患者中的发生率为1%～2%，ROS1在结构上与ALK高度相似，所以一些ALK抑制剂也可以用于治疗ROS1突变。常见药物见下表。
治疗怎么选？
（1）ROS1 阳性 aNSCLC 患者的一线治疗，推荐克唑替尼、恩曲替尼。
伴中枢神经系统（CNS）病灶的患者，鉴于更好的颅内疗效，更推荐恩曲替尼；对于 CNS 转移、症状明显的患者，建议联合局部治疗（外科手术或放疗）取得病情控制；无 CNS 转移的患者，鉴于更好的安全性，优选克唑替尼，但需密切监测、排查 CNS 转移。
（2）此外，NCCN 2022.V5 指南推荐一线可考虑塞瑞替尼，可作为备选。
（3）一线治疗后进展，若为寡转移，可考虑联合局部治疗。若是恩曲替尼或克唑替尼一线治疗后广泛进展，可考虑二线给予劳拉替尼。
▍间充质上皮转化因子（MET）基因外显子14跳跃突变
其在肺癌中的发生率为3%～4%。在非小细胞肺癌中，MET基因最常见的突变是14外显子跳读和MET基因扩增，同时MET扩增也是NSCLC患者EGFＲ突变靶向治疗耐药机制之一。
治疗怎么选？
针对MET突变目前可选择克唑替尼、特泊替尼、卡马替尼。
（1）特泊替尼于2021年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于一线及后线治疗；
（2）此外，卡马替尼也已获得美国FDA批准一线及后线治疗适应证，赛沃替尼被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于后线治疗。；
（3）美国国立综合癌症（NCCN）指南推荐特泊替尼和卡马替尼用于METex14跳跃突变晚期NSCLC患者治疗。
▍鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因突变
在NSCLC患者中发生率约4%，最常见的突变是V600E点突变。BRAF酪氨酸激酶抑制剂包括达拉非尼和曲美替尼等。
治疗怎么选？
针对BRAF突变，目前达拉非尼联合曲美替尼是治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC的一线治疗方案；
针对靶向治疗后耐药问题，相关研究报道了在BRAFV600E突变的NSCLC患者靶向治疗后耐药，检测到KRASG12V、KRASG12D或NRASQ61K突变的出现，且BRAFV600E的突变并未消失，提示RAS抑制剂与BRAF抑制剂联合可能减少耐药性的发生，但是仍需要更多的研究去证实。
▍表皮生长因子受体2（HER-2）突变
在NSCLC中发生率约2%～4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见，Her-220外显子的插入突变为主要突变类型。
治疗怎么选？
2018年NCCN指南取消推荐曲妥珠单抗和阿法替尼单药治疗Her-2突变的NSCLC患者。目前仅推荐抗体偶联药物治疗Her-2突变NSCLC患者，包括T-DM1和DS-8201。
遇到此类问题时，在可能的情况下首选再次活检明确病理类型，如为NSCLC，可再次行基因检测明确基因突变状态。当标本不可及或者患者不愿意再次活检，可检测循环肿瘤DNA（ctDNA），以指导临床治疗。
如果没有检测到有意义的突变，也可以选择化疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗、免疫联合抗血管生成治疗等等。
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参考文献：
