医脉通乳腺肿瘤特别策划：“药”怎么用？
取材自国内正式获批的抗乳腺癌药物说明书，旨在传播临床实用知识。让我们一起关注用药规范！
奈拉替尼是一种口服靶向药物，主要用于治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌。与传统化疗相比，奈拉替尼通过特异性抑制HER2信号通路，能够有效阻止癌细胞的生长和扩散。近年来，随着对乳腺癌分子机制的深入研究，奈拉替尼逐渐成为了临床治疗的重要选择，尤其是在接受过曲妥珠单抗等抗HER2治疗后的患者中。
奈拉替尼的引入不仅为患者提供了新的治疗方案，也为临床医生在制定个性化治疗计划时提供了更多选择。然而，尽管奈拉替尼显示出良好的疗效，但也伴随着一定的副作用，在使用前需充分了解相关信息。本文将介绍奈拉替尼的作用机制、适应证、使用方法及可能的副作用，帮助患者和临床医生们更好地理解这一药物，为抗击乳腺癌的斗争提供支持。
奈拉替尼（汉奈佳）化学结构与药理
Chemical Structure and Pharmacology
a
化学结构式
b
性状&规格
> 红色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后，显白色至淡黄色；
> 40mg。
c
药理
> 奈拉替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可与表皮生长因子受体(EGFR、HER2和HER4)不可逆结合；
> 在体外，奈拉替尼可减少EGFR和HER2自体磷酸化，进而影响下游MAPK和AKT信号传导途径，并且在表达EGFR和/或HER2的癌细胞系中具有抗肿瘤活性；
> 奈拉替尼的人体代谢产物M3，M6，M7和M11在体外可抑制EGFR、HER2和HER4的活性；
> 在体内表达HER2和EGFR的肿瘤细胞系小鼠异种移植模型中，奈拉替尼经口给药可抑制肿瘤生长。
乳腺癌适应证
Breast Cancer Indications
1. 适用于人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。
剂量与给药方式
Dosage & Mode of Administration
a
预防腹泻
> 推荐在治疗的前2个周期（56天）期间给予止泻药预防，并应在首剂奈拉替尼给药时开始；
> 指导患者按照表1所示服用洛哌丁胺，调整使用频率将每日排便控制在1-2次；
b
推荐剂量及方案
> 奈拉替尼的推荐剂量为240mg(6片)，每天一次，随餐服用，连续用药一年；
> 指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼；
> 应整片吞服奈拉替尼(药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开)；
> 如果患者漏服，不得补服漏服的剂量，应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。
c
剂量调整
> 针对不良反应的剂量调整：建议根据个体安全性与耐受情况调整奈拉替尼的剂量。可能需要中断给药和/或减少剂量来控制某些不良反应，参见表2至表5。
> 针对腹泻的剂量调整：腹泻管理需要通过正确使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量。表4中列出了在腹泻情况下奈拉替尼剂量调整的指南。
> 针对肝脏损害的剂量调整；重度肝脏损害患者( Child Pugh C)中奈拉替尼起始剂量降低至80mg。对于轻度至中度肝脏损害 ( Child Pugh A或B)患者，不推荐剂量调整。
> 针对肝脏毒性的剂量调整：表5中列出了肝脏毒性情况下奈拉替尼剂量调整的指南。
动力学特征
Kinetics
奈拉替尼显示非线性PK曲线，在每日40至400 mg范围内，AUC的增加比例小于剂量增加的比例。
a
吸收
> 奈拉替尼及其主要活性代谢产物M3、M6和M7在口服给药后2至8小时范围内达到峰浓度。
> 食物影响的评估在空腹和高脂肪食物(约 55%脂肪、31%碳水化合物和 14%蛋白质)或标准早餐 (约50%碳水化合物，35%脂肪和15%的蛋白质)条件下进行；
> 高脂肪饮食后可导致奈按替尼Cmax和AUCinf分别增加1.7倍；
> 标准早餐后Cmax和AUCinf分别增加1.2倍(90% CI：0.97-1.42)和1.1倍(90% CI：1.02-1.24)。
b
分布
> 奈拉替尼多次给药后，稳态时的平均(%CV)表观分布容积(Vss/F)为 6433(19%)升；
> 人血浆中奈拉替尼的体外蛋白质结合率大于99%并且与浓度无关；
> 奈拉替尼主要与人血清白蛋白和人α-1酸性糖蛋白结合。
c
消除
> 奈拉替尼、M3、M6和M7的平均(%CV) 血浆半衰期分别为 14.6 (38%)、21.6(77%)、13.8 ( 50%)和 10.4(33%)小时；
> 单次口服后，奈拉 替尼的平均消除半衰期范围是7小时至17小时；
> 癌症患者每天一次240mg的奈拉替尼多次给药 后，第一剂给药后和稳态(第21天)时的平均(%CV ) CL/F分别为216(34%)和281(40%)升/小时。
d
代谢
> 奈拉替尼主要在肝脏由CYP3A4代谢，小部分由含黄素单加氧酶(FMO )代谢；
> 口服奈拉替尼后，奈拉替尼主要存在于血浆中。
e
排泄
> 其粪便排泄量约 占总剂量的97.1%，尿液排泄量占总剂量的1.13%；
> 96小时内放射性标记的奈拉替尼的回收率为 61%，10天后回收率达到98%。
注意事项
Precautions
a
腹泻
> 奈拉替尼治疗期间曾报告了重度腹泻及由腹泻引起的并发症，如脱水、低血压和肾衰；
> 预防性使用止泻药可降低腹泻发生率和腹泻的严重程度；
> 监测患者的腹泻情况，并按需使用额外的止泻药进行治疗；
> 发生重度腹泻伴脱水时，可按需 补充液体和电解质、中断奈拉替尼、减少后续的奈拉替尼给药剂量。
b
肝脏毒性与肝脏损害
> 奈拉替尼与肝脏毒性(特征为肝酶升高)有关；
> 开始治疗后的前3个月应每月监测总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶；
> 对于轻度至中度肝脏功能损害( Child Pugh A或B)的患者无需调整剂量。患有重度肝脏功能损 伤( Child Pugh C类)的患者奈拉替清除率降低，Cmax和AUC增加，因此对于此类患者应该降低奈拉 替尼的剂量。
c
胚胎-胎儿毒性
> 给予妊娠女性奈拉替尼治疗可能引起胎儿伤害，应告知妊娠女性奈拉替尼对胎儿的潜在风险；
> 开始治疗后的前3个月应每月监测总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶；
> 如果男性患者的女 性伴侣有生殖能力，建议在治疗期间和最后一剂奈拉替尼后3个月内采取有效的避孕措施。
禁忌证
Contraindications
> 无。
【药物小结】
奈拉替尼作为一种口服靶向TKI，通过抑制HER2信号通路，有效延缓了疾病进展。临床研究表明，奈拉替尼在多种治疗场景中展现出良好的疗效，在接受过曲妥珠单抗治疗的患者中能够显著降低患者复发的风险。
然而奈拉替尼的使用并非没有挑战，患者可能面临腹泻、恶心等不良事件，在使用过程中需要密切关注患者状态，并在医生指导下进行合理管理。此外，了解奈拉替尼的适应证、用法及禁忌，能够帮助临床更好地进行治疗决策。
参考文献：
马来酸奈拉替尼片（汉奈佳）说明书. https://www.henlius.com/upload/202408/20/%E6%B1%89%E5%A5%88%E4%BD%B3%C2%AE%EF%BC%88%E9%A9%AC%E6%9D%A5%E9%85%B8%E5%A5%88%E6%8B%89%E6%9B%BF%E5%B0%BC%E7%89%87%EF%BC%89%E8%AF%B4%E6%98%8E%E4%B9%A6.pdf
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