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大家好！欢迎收看由郑州大学第三附属医院主办的《疑难病例产前诊断沙龙》，本期是我们沙龙的第184期。首先，介绍一下今天的主持嘉宾和主讲嘉宾，他们分别是主持嘉宾：河南省妇幼保健院 ( 郑州大学第三附属医院）医学遗传与产前诊断中心分子遗传实验室检验师 崔方英；主讲嘉宾：河南省妇幼保健院 ( 郑州大学第三附属医院）医学遗传与产前诊断中心检验技师 周白雪。
结节性硬化症（TSC）又称蝴蝶结结节性硬化症，是一种多系统受累的常染色体显性神经皮肤综合征，引起细胞增殖和分化失控，导致皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多器官发生良性错构瘤，是难治性癫痫的重要原因之一。
全世界大约有100万人患有这种病。每年的5月15日是国际结节性硬化症关爱日。
TSC的主要分子机制是肿瘤抑制基因TSC2失活突变，少数患者有TSC1失活突变。根据临床特征和致病基因的不同，TSC分为结节性硬化症1型（TSC1）和结节性硬化症2型（TSC2）。
1、TSC1编码错构瘤蛋白，其点变异以外显子15、17、18较常见；TSC2编码马铃薯球蛋白，其点变异以外显子33、37、40常见。
2、通常TSC2基因突变患者的病情比TSC1基因突变患者重，基因突变的临床外显率几乎达到100％。有10%~25%的患者经常规基因检测未能检出基因突变，但与符合临床诊断标准的结节性硬化症不冲突。
生理状态下，TSC肿瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白质复合体抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。当TSC1或TSC2基因失活后，mTOR信号转导通路异常激活，促进细胞新陈代谢、细胞异常增生，导致TSC的发生。
TSC是伴有癫痫和自闭症的最常见遗传病。
该病遗传方式为常染色体显性遗传：
1、家族性病例约占三分之一，即由父母一方遗传而来突变的TSC1或TSC2基因。
2、散发病例约占三分之二，即患者携带TSC1或TSC2基因新发突变，并无家族成员患病。家族性患者以TSC1突变较为多见，而散发性患者TSC2突变较常见。
3、如果父母之一诊断为TSC，其子女患病概率是50％。
结节性硬化症多在儿童时期发病，男女比例没有明显差异。
癫痫、智力障碍和面部皮脂腺瘤被称为结节性硬化症的典型三联征。由于TSC的表现异质性大，患者常在多个学科就诊，需提高诊断意识，注重多学科合作。
TSC相关面部血管纤维瘤约在75%以上患者中出现，是确诊TSC的主要症状之一。患者脸上皮肤病变是以鼻子为中心，向鼻翼两侧以蝴蝶形状长出结节点。
TSC表现为多系统受累，其发生发展有一定的阶段性：
在胎儿/新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤、皮质结节或室管膜下结节。
出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状。
随着年龄的增大，出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变。
成年女性患者肺部容易出现肺部淋巴管平滑肌瘤LAM（约占1/3）。
实验室检查与辅助检查
1、头颅平片可见脑内结节性钙化和因巨脑回而导致的巨脑回压迹。
2、头颅CT或磁共振成像可发现侧脑室结节和钙化，皮层和小脑的结节。
3、脑电图可见高幅失律及各种癫痫波。
4、尿常规可有蛋白尿和镜下血尿。
5、肾脏超声或CT可见肾脏错构瘤。
6、TSC1基因或TSC2基因致病性变异。
诊断标准
1、根据典型的皮肤血管瘤、癫痫发作及智能减退，进行临床诊断。如CT检查发现颅内钙化灶及室管膜下结节，结合常染色体显性遗传家族史，可以确诊。
2、基因诊断可确定患者是TSC1或是TSC2。
3、TSC的及时诊断是非常有必要的，延误治疗会导致患者预后不良。诊断可始于胚胎期，心脏（横纹肌瘤，通常妊娠>20周）和大脑（皮质结节和室管膜下结节，通常妊娠>30周）存在多发性回声结节的胎儿建议羊水穿刺基因检测。
常规治疗：
根据发作类型选取抗癫痫药控制癫痫发作，对于部分难治性癫痫氨己烯酸可以减少发作，但需注意可能出现管状视野等不良反应。药物治疗无效者手术切除致痫灶可减少部分患者的发作。迷走神经刺激也可缓解患者症状。颅内巨细胞型星形细胞瘤手术常为首选治疗方案，完全切除的患者术后复发率较低。面部纤维血管瘤常影响患者美观，可在皮肤科行激光或手术治疗等。
特异性治疗：
mTOR抑制剂包括西罗莫司和依维莫司。可有效治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、皮肤血管纤维瘤、TSC相关的癫痫和神经精神障碍等。
预后：
从流行病学资料和临床跟踪的病例报道看，该病预后与致病基因和临床表型有关。TSC2基因变异患者通常预后较TSC1基因患者差。而相同致病基因变异患者，中枢神经系统解剖及功能异常是导致患者预后不良的首要原因。该病起病年龄早，以难治性癫痫起病的患者症状较重，预后较差。而仅有皮肤症状不伴其他系统损害的患者预后较好。
遗传咨询：
确定咨询者家系中TSC1或TSC2的临床诊断→绘制咨询者的家系图→是否符合常染色体显性遗传→对先证者进行TSC1或TSC2基因检测，确定相应的基因致病性。
有些家系可能无阳性家族史，其原因可能是：
1、先证者为继父母收养；
2、先证者双亲早亡未能及时诊断家族成员的TSC；
3、先证者双亲发病延迟；
4、先证者新发变异；
5、先证者父母为生殖细胞嵌合变异。
产前诊断：
1、确认先证者的临床表型和TSC1或TSC2基因的致病性变异位点。
2、确认遗传方式是典型的常染色体显性遗传。
3、通过羊穿或者绒穿检测胎儿细胞的TSC1或TSC2基因，当确认胎儿带有与先证者相同变异时，提示是患胎，应在知情的情况下，由其父母决定是否继续妊娠。
4、若患者有典型的临床表型和明确的TSC1或TSC2基因致病性变异，其父母临床表型正常，也应在母亲妊娠时通过羊穿或者绒穿检测胎儿细胞的TSC1或TSC2基因，检查是否存在与先证者相同的变异，因其父母有生殖细胞嵌合变异的可能。
5、对确认的父源性生殖细胞嵌合变异，可选择植入前遗传学检测，避免患胎的治疗性流产。
6、对于产前基因诊断后出生的新生儿，应进行随访和记录。
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