二代测序通过揭示罕见疾病背后的致病变异，特别是使用基因panel或外显子组测序，彻底改变了临床医学即使已经做出了临床诊断，确定导致这种疾病的潜在基因变化也能提供新的临床见解，支持个体化治疗，并为家庭成员提供检测和咨询。然而，即使使用基因面板测序或外显子组测序(仅评估由蛋白质编码基因组成的约2%的基因组)，许多致病变异，包括那些唯一适合精确治疗的变异，仍然难以捉摸。目前，大多数罕见病患者没有进行分子诊断。因此，临床医生可能会转向基因组测序。
基因组测序能够检测外显子组测序无法轻易检测到的变异：某些结构变异、串联重复序列扩增和深度内含子变异。与外显子测序相比，基因组测序中缺少外显子捕获步骤会使序列覆盖更加均匀，从而提高了对单核苷酸变异和某些编码区域的缺失插入(indel)的检测灵敏度。
2024年6月6日，在《The New England Journal of Medicine》杂志上发表了美国哈佛大学波士顿儿童医院的研究文章“Genome Sequencing for Diagnosing Rare Diseases”。本研究中发现，在822个家族队列中，其基因组测序的诊断率约为8%，而这些队列中的人群之前曾接受过基因检测，其中包括几种之前未通过外显子组测序或其他技术检测到的致病变异。
作者对 822 个家族（初始队列 744 个，复制队列 78 个）的基因组进行了测序，并在 744 个家族中的 218 个家族 （29.3%） 进行了分子诊断。
在 218 个家族中，61 个 （28.0%） （占初始队列中 8.2% 的家族）具有需要基因组测序才能鉴定的变异，包括编码变异、内含子变异、小结构变异、倒位、复杂重排和串联重复扩增。
在先前的非诊断性外显子组测序后进行分子诊断的大多数家庭（63.5%）都有变异，可以通过重新分析外显子组序列数据（53.4%）或通过其他分析方法（如拷贝数变异检出）检测到外显子组序列数据（10.8%）。
以往外显子组测序缺乏诊断的原因
诊断率根据表型类别而变化，具有神经发育疾病或综合征异常的先证者的诊断率最高。
根据表型的诊断率
