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大家好！欢迎收看由郑州大学第三附属医院主办的《疑难病例产前诊断沙龙》，本期是我们沙龙的第185期。首先，介绍一下今天的主持嘉宾和主讲嘉宾，他们分别是主持嘉宾：河南省妇幼保健院 ( 郑州大学第三附属医院）医学遗传与产前诊断中心分子遗传实验室检验师 李海玉；主讲嘉宾：河南省妇幼保健院 ( 郑州大学第三附属医院）医学遗传与产前诊断中心检验技师 朱晓露。
什么是血友病
血友病是由于血液中某些凝血因子缺乏而导致的遗传性出血性疾病，致病基因位于X染色体上，父母均有可能将致病基因传给孩子，主要为男性患病，女性罕见，同时血友病也是严重危害健康的出生缺陷疾病。
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，血友病被收录其中。血友病是一种遗传性疾病，根据其缺乏凝血因子种类的不同，可分为A、B、C三种类型，分别是血友病A（甲型血友病 HA）、血友病B（乙型血友病 HB）、血友病C（丙型血友病 HC）。
血 友 病 分 型
一、血友病A（甲型血友病）：
甲型血友病又称抗血友病球蛋白(antihemophilic globulin)缺乏症或第Ⅷ因子缺乏症(factor Ⅷ deficiency，是由于编码凝血因子Ⅷ的基因变异导致该凝血因子含量不足或功能缺陷所致的凝血障碍性疾病。约占先天性出血性疾病的85%，发病率约为1/5000男性活婴。
患者多见于男性半合子；女性杂合子主要为携带者，患者少见；纯合子女性患者也少见。
患者临床表现：反复自发性或轻微损伤后出血不止，出血可发生在任何部位；最常见的是关节腔内反复出血，形成血肿，血肿机化后致残；最严重的是，患者因颅内出血而死亡。
二、血友病B（乙型血友病）：
乙型血友病是一种X染色体连锁隐性遗传的出血性疾病，主要是由于编码凝血因子Ⅸ的F9基因变异而引起的FⅨ含量不足或功能缺陷所致的遗传性凝血功能障碍。本病由于FⅨ分泌减少或功能异常，进而影响内源性凝血途径。发病率约为1/30000男性，约占血友病患者数的15%。
患者临床表现：轻微损伤和手术后长时间的出血倾向。
乙型血友病的历史由来已久。1952年Aggeller首次将乙型血友病从甲型血友病中区别出来并被将其命名为Christmas病
三、血友病C（丙型血友病）：
丙型血友病又名血友病C (hemophilia C)、PTA缺乏症、Ⅺ因子缺陷症(factor Ⅺ deficiency)或血浆凝血活酶前质缺乏症，是遗传性凝血因子Ⅺ缺乏导致的一种常染色体隐性遗传病。是最少见的一种血友病类型，在一般人群中的发病率为1/1000000-1/100000；在特定的人群中，如法国巴斯克(Basque)和犹太人中其发病较普遍，在Ashkenazi (德系犹太人)中的发病率更是高达10%。
患者临床表现：多数患者无自发性出血，常因创伤或手术后出血增多而发现患病。
编码FⅪ的基因F11位于4q35.2，变异类型主要包括碱基缺失或插入、无义变异、错义变异和剪切位点变异等，其中错义变异最为常见，变异散在分布于整个F11基因。
血友病的鉴别诊断
1
血管性血友病
血管性血友病(von Willebrand disease,vWD) 是由于血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）质或量缺陷所致的常染色体遗传性疾病，多为常染色体显性遗传(AD)。
vWF具有增加FⅧ:C稳定性，防治其降解，并促进其生成和释放的作用，所以vWD患者可出现FⅧ活性下降的情况。故患者FⅧ活性下降时需排除vWD，女性患者尤甚。
vWD的诊断需进行vWF抗原测定(vWF:Ag)，血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性( vWF:RCo)以及血浆FⅧ凝血活性(FⅧ:C)的测定。有一项或一项以上诊断试验结果异常者，需进行分型诊断试验，主要包括血浆 vWF 多聚体分析，瑞斯托霉素诱导的血小板聚集(RIPA)，血浆vWF胶原结合试验(vWF :CB)，血浆vWF因子结合活性(vWF:FVIB)等。
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获得性血友病
获得性血友病是循环中出现抗血友病因子的自身抗体导致亚活性下降的一种自身免疫性疾病。
获得性血友病特点为既往无出血史和阳性家族史，多发生于恶性肿瘤、自身免疫病患者及围产期女性，但约半数的患者无明显诱因。
3
其他遗传性凝血因子缺乏
发现单纯血浆活化部分凝血活酶时间（APTT)延长的患者，在进行确诊试验时，还需完善 FIX、FXI、FXII、FV、FX等可导致APTT延长的凝血因子活性检测，以排除相应的凝血因子缺乏性疾病。
疾病的临床表现
一、出血
1、负重关节反复出血 (膝关节，踝关节，骼关节) 70%~80%；
2、软组织或深部肌肉内血肿 10%~20%；
3、自发性出血 (口腔、鼻腔、消化道、泌尿道、神经系统) 或轻度外伤小手术、注射后诱发的关节出血；
4、反复发作，伴随终身。
出血程度与FⅧ活性相关，根据FⅧ的活性水平，可将HA分为轻型、中型、重型三型。
二、出血相关并发症
1、血肿压迫症状：压迫神经一疼痛、麻木、肌肉萎缩；压迫血管一缺血、坏死、水肿。
2、关节反复出血：滑膜炎、关节软骨结构破坏、骨性关节炎、关节功能障碍、关节肌肉萎缩。
三、治疗相关并发症
1、自身抗体的产生；
2、输血相关并发症。
实验室检查
多数患者常因关节、肌肉、脏器自发或轻微外伤后出血不止进行就医，但这种出血容易与其他凝血障碍性疾病混淆。患者在咨询就医时，医生应询问家族史，尤其注意询问患者母亲一方有无血友病家族史(但约有30%的血友病患者为基因突变，无家族史）,从而根据患者情况进行实验室检查。
（血友病的临床诊断初筛）
（血友病的实验室检查）
血友病的基因筛查
一、血友病A的基因筛查
1、FVIII基因位于X染色体长臂(Xq28)，结构复杂，长186kb，有25个内含子及26个外显子，编码2351个氨基酸；其中最大的内含子是第22号内含子，大约为32kb。
2、血友病A中一半为重型，而重型血友病中，约40%-50%是由于发生在F8基因上22号内含子的倒位。
3、近几年有学者发现内含子1倒位约占重型血友病患者3%-5%。
4、国际上多数学者主张对血友病A患者、携带者进行基因诊断或产前诊断前首先进行内含子22、内含子1倒位检测，若家系成员检测结果阳性即可直接诊断为HA患者或致病基因的携带者。
二、血友病B的基因筛查
1、FIX基因是作用于血友病B的唯一基因，该基因定位于X染色体长臂未端靠近着丝粒的Xq27.1处，全长34kb，由8个外显子、7个内含子及其侧翼序列组成。
2、FIX基因主要在肝脏细胞表达，转录成2.8kb大小的RNA，翻译形成具有461个氨基酸的蛋白质。
3、最常见的变异为点变异(>70%)，16%为缺失变异；余下的包括插入、重复、联合缺失和插入变异，还有大片段重组变异等。
4、血友病B根据FIX:C的活性浓度可以分为重型(<1%)，中型(1%-5%），轻型(5%-40%)。
三、血友病基因检测流程
血友病治疗和遗传咨询
常规治疗
1、预防出血：
应该避免使用阿司匹林等影响血小板功能的药物。尽量避免肌肉注射，外伤时应及早输注相应的凝血因子，手术前后应预防补充所缺乏的凝血因子。
2、替代疗法：
①新鲜冰冻血浆或冷沉淀；
②凝血酶原复合物或活化的凝血酶原复合物；
③Ⅷ因子浓缩制剂；
④重组凝血因子Ⅷ浓缩制剂。
3、其他药物治疗：
①1-脱氨基-8右旋-精氨酸加压素（DDAVP）；
②抗纤维蛋白溶解药物；
③其他：糖皮质激素用于降低出血频率无明显效果，但对于慢性血友病关节炎，可起到抗炎、加速血肿吸收等作用。
基因治疗
通过基因转移技术将外源正常编码凝血因子的基因导入患者体内，使其凝血因子达到治疗水平，从而实现根治的目的。
血友病的遗传咨询
1、男性患者与正常女性结婚，其儿子正常，其女儿为杂合子。
2、正常男性与女性携带者结婚，其儿子50%正常，50%为患者；其女儿50%正常，50%为杂合子。
3、男性患者与女性携带者结婚，其儿子50%正常，50%发病；其女儿 50%为杂合子，50%发病。
4、男性患者与女性纯合子患者结婚，其儿子100%为患者，其女儿100%为杂合子。
血友病患者的注意事项
1、血友病患儿需要规范化的定期输注凝血因子进行预防性治疗，补充体内缺乏的凝血因子，以减少出血，减少关节畸形等伤残减少死亡率；尽量避免无凝血因子输注前提下的任何可能造成出血的操作或手术。
2、避免外伤和剧烈运动，减少出血风险，避免阿司匹林类药物及抗血小板聚集的药物，避免肌肉注射。减少感染，因为感染会加重出血倾向。
3、血友病患者及亲属要对血友病有充分的思想认识，亲属需给予患者足够的关心和爱护。
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门诊时间：周一至周日全天上班，周一至周五午间门诊；
穿刺时间：周一至周五全天及周六上午；节假日另行安排；
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