导 语
TP53 突变与多种癌症的不良预后相关，而在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中是否所有的TP53突变都有预后意义仍存在争议。因此临床亟需进一步的研究来对TP53突变DLBCL进行更准确的预后分层。
近日，江苏省人民医院徐卫教授团队与世和基因合作，针对携带TP53突变的DLBCL患者进行分子特征探究，结合机器学习和预后相关临床特征，构建了TP53预后预测模型。该模型可以识别真正高风险的TP53突变DLBCL人群，并阐明不同预后的潜在生物学机制。研究成果已于近日发表在国际期刊Cell Communication and Signaling（IF=8.2），引起了广泛关注与讨论。
研究队列
研究纳入了已发表文章中6个队列共2637名DLBCL患者的突变数据和临床信息，以及2022至2023年间江苏省人民医院（JSPH）108例DLBCL患者的世和基因血默胜™靶向测序结果，其中103例患者的组织同步进行了全转录组测序（RNAseq），通过外部大样本队列及真实世界数据的结合，基于TP53不同突变类型和IPI评分，进行TP53预后指数模型（TP53PI）的构建及验证（图1）。
图1. 研究流程图
研究结果
不同TP53突变类型的DLBCL患者预后不同
外部队列2637例DLBCL患者中，370例检出TP53突变，突变率为14.0%，其中90%为错义突变（图2A）。与既往文献报道类似，整体TP53突变患者的2年、5年和10年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均明显较差（图2B、C）。
TP53不同突变类型亚组分析结果显示，非错义突变、多位点突变患者的生存显著较差（图2D、E）。从突变对TP53功能影响分析，显性负效应（DNE）及功能丧失（LOF）患者占大多数且该类患者预后较差（图2F）。剪接位点突变和非热点突变的预后有较差趋势但暂无统计学差异（图2G、H）。而高丰度TP53突变（>36%）与更差的预后相关（图2I）。
图2. TP53突变类型及与DLBCL的预后相关性
机器学习构建TP53错义突变风险模型，明确高风险TP53错义突变
错义突变作为TP53突变类型中的绝大多数，对生存的影响却存在差异。本研究用十倍交叉验证框架拟合了150个预测模型，最佳模型中各变量的重要性排序如图3A所示。随后通过COX多元回归分析选取了4个独立的预后变量建立TP53错义突变风险模型（图3B），并基于风险评分-0.34484（接近50%）划分低风险组和高风险组（图3C）。在全队列和测试队列中，高风险组患者的OS明显差于低风险组（图3D）。机制探索还发现TP53错义高风险组富集CCND3突变，并具有免疫抑制型的肿瘤微环境。
图3. TP53错义突变风险模型的开发及验证
TP53-PI模型可对TP53突变DLBCL患者进行精确分层
研究对分层后的TP53错义突变进行整体生存分析发现，高风险TP53错义突变与非错义突变患者预后均较差，而低风险错义突变与野生型患者预后相似（图4A）。综合临床预后因素，最终明确两个变量（高风险TP53错义突变和/或非错义突变、IPI中/高风险组）保留了独立的预后意义，研究据此结合TP53突变类型和IPI评分，构建了TP53预后指数模型（TP53-PI）（图4B）。
根据两个变量的存在与否，风险等级划分为：（1）低风险，得分=0；（2）中等风险，得分=1；（3）高风险，得分=2。TP53-PI低风险组生存率与TP53-wt&IPI低风险组相似，而TP53-PI中风险组与TP53-wt&IPI中高风险组生存率无显著差异（p=0.0672，图4C）。
ROC分析显示，TP53-PI模型对于OS的区分优于单纯TP53突变风险模型+非错义突变（AUC：0.7172 vs. 0.6298，图4D）。此外，校准图显示，预测概率和实际观察概率之间具有良好的一致性（图4E），这表明TP53-PI模型具有良好的稳定性。
图4. TP53-PI模型的建立及校准
结 语
本研究通过多组学技术和机器学习分析了DLBCL患者的不同TP53突变特征，并发现了与临床预后之间的细致关系，寻找到了高风险TP53错义突变类型。在此基础上，研究团队开发了TP53-PI模型，该模型综合了不同TP53突变类型和临床IPI评分，可实现对TP53突变DLBCL患者的精准风险分层。这一模型为临床的个性化诊疗和患者管理策略提供了有力支持。
徐卫 教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）
老年血液科主任、血液科副主任
二级教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
淋巴瘤学组组长中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会主委
参考文献
作者：以西 审核：Martian 排版：Moro
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