导语
不可切除局晚期食管鳞癌（ESCC）患者接受根治性放化疗（dCRT）的5年生存率为35.8%[1]。随着免疫治疗策略的兴起，通过提升R0切除率和病理反应，有望进一步改善患者的预后及生存质量[2, 3]。
中国医学科学院肿瘤医院李印教授、王鑫教授团队与世和基因合作，收集根治性放化疗后序贯化免联合治疗（iCT）的不可切除局晚期食管鳞癌患者基线（t1）、CRT后（t2）和术前（t3）三个时间点的血浆样本，通过世和瑞递康®和术宁Ultra™进行基因变异图谱检测和MRD动态监测。研究发现ctDNA-MRD的动态变化可以更好地预测患者预后。相关研究成果于近日发表在Clinical Cancer Research（IF=10）[4]。
研究亮点
1、研究首次评估了CRT序贯iCT联合手术治疗在不可切除局晚期食管鳞癌中的临床价值。结果显示，该方案显著提高了治疗响应，且安全性可控。
2、研究发现基线NRF2信号通路基因的变异、放疗后或术前MRD阳性状态与患者较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关，突出了血浆MRD检测在预后分层中的临床价值。
研究内容
研究纳入了30例不可切除局晚期ESCC患者，在完成5周的根治性放化疗后，对未进展患者继续给予两个周期的替雷利珠单抗联合化疗，随后评估其手术可行性。
主要研究终点是1年PFS率，次要终点包括R0切除率、主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解（pCR）、2年PFS率，以及1年/2年的OS率，无局部复发生存期（LRFS）、无远处转移生存期（DMFS）和安全性。
同时，研究在基线（t1）、CRT后（t2）以及术前（t3）三个时间点分别收集患者血浆样本，通过世和瑞递康®和术宁Ultra™检测，探索疗效及预后相关生物标志物。
图1. 研究设计流程
研究结果
1、CRT序贯iCT联合手术治疗在不可切除局晚期食管鳞癌中表现出良好的疗效
30例患者均接受了CRT，其中24例后续接受了iCT，经评估后21例患者接受了食管手术，术前CRT序贯iCT的转化治疗可以使得约2/3不可手术患者转化成可手术切除。20例实现R0切除，R0切除率95.2%（20/21），pCR率65.0%（13/20），MPR率90.0%（16/20）。中位随访21个月，中位PFS为26.3个月，1年和2年PFS率分别为79.4%和57.6%（图2A）。中位OS尚未达到，1年和2年的OS率分别为89.6%和72.6%（图2C）。
与未达到R0切除的患者相比，R0切除者中位PFS（未达到vs 8.4个月，HR=0.28，p=0.02，图2B）和中位OS（未达到vs 19.2个月，HR=0.18，p<0.01，图2D）显著更长。R0切除和非R0切除患者的1年PFS率分别为94.7%和48.0%，1年OS率分别为100%和68.6%。达到R0切除的患者，也具有显著更长的LRFS和DMFS（p<0.05）。但是与Non-pCR患者相比，达到pCR的患者PFS和OS并未显著延长（p>0.05）。
图2. 整体人群PFS和OS
2、CRT序贯iCT联合手术治疗不可切除局晚期食管鳞癌，整体安全性可控
安全性方面，所有患者都发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中14例（46.7%）出现3级或以上的TRAEs，最常见的是放射性食管炎（6.7%）、贫血（6.7%）、白细胞减少（6.7%）、中性粒细胞减少（6.7%）和呕吐（6.7%）等。接受iCT的24名患者中5例（20.8%）出现了免疫相关性肺炎，2例（8.3%）为3级不良反应，安全性整体可控。
3、基线NRF2通路突变提示更差的PFS和OS趋势
30例患者中，2例未进行NGS检测。研究共收集了28名患者的75份血浆ctDNA样本，包括28份基线样本、28份放疗后样本和19份术前样本。基线ctDNA阳性率67.9%（19/28）（图3A）。ctDNA-MRD阳性患者均检测到TP53突变，其他常见的突变包含NOTCH1（21.4%）、NFE2L2（14.3%）和TET2（10.7%）。突变基因富集的信号通路，最常见的是p53（67.9%）、Notch（32.1%）、NRF2（21.4%）和PI3K-AKT（21.4%）通路。
与基线NRF2通路野生型相比，NRF2突变型患者的PFS（中位PFS 8.5个月vs 未达到；HR=3.11，p=0.06，图3B）和OS（中位OS 13.4个月vs 未达到，HR=4.04，p=0.05，图3C）呈现更差的趋势。多因素分析后，NRF2通路突变仍然与较差的PFS（HR=3.81，p=0.05，图3D）和OS（HR=3.86， p=0.11，图3E）相关。
图3. 基线NRF2通路突变与PFS和OS的相关性分析
4、ctDNA-MRD阳性提示更差的PFS和OS
与基线（t1）相比， CRT后（t2）MRD阳性率急剧下降（14.3% vs 67.9%，p<0.01），仅1名患者在术前（t3）为MRD阳性（图4A）。动态变化显示，从基线、放疗后到术前，最大等位基因变异频率（Max VAF）、平均等位基因变异频率（Mean VAF）和ctDNA浓度均显著下降（图4B）。
不同时间点的MRD阳性均提示相对较差的预后。研究按照ctDNA变化分为了有利组（t2和t3均为阴性）和不利组（t2/t3阳性），与有利组相比，不利组显示较差的PFS（中位 PFS 17.8个月 vs NR; HR=1.84，p=0.36，图4C）和 OS（中位 OS 17.8个月 vs NR; HR=3.73，p=0.07，图4D)。多因素分析后，不利的MRD动态模式仍与较差的PFS（HR=4.89，p=0.06，图4E）和 OS（HR=42.85，p=0.01，图4F）相关。
图4. CRT后或手术前（t2/t3）MRD阳性具有更差的PFS和OS
结语
研究首次评估了CRT序贯iCT联合手术治疗在不可切除局晚期食管鳞癌中的临床价值，为探索未来精准治疗路径开创了新的治疗策略。此外，研究基于世和基因ctDNA-MRD动态监测和分子突变分析，不仅为疗效的精准评估提供了关键信息，还进一步丰富了预后分层的维度，为个性化治疗方案的制定提供了循证依据。
李印 教授
中国医学科学院肿瘤医院胸外科
主任医师、教授、英国皇家外科学院院士
享受国务院政府特殊津贴专家
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科食管纵隔外科病区主任，博士研究生导师
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员、肺癌专业委员会委员
中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会主任委员、加速康复专家委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主委、食管癌学组组长
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组组长
中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌专委会副主委
中国食管疾病协会(CSDE)副主席
国家癌症中心食管癌诊疗质控专家委员会副组长兼秘书长
欧洲胸外科医师学会会员
国际食管疾病学会(ISDE)会员
国际胸腺肿瘤协作组会员
《中国肺癌杂志》常务编委、Annals of Esophagus杂志主编
王鑫 教授
中国医学科学院肿瘤医院放疗科
主任医师、医学博士、硕士生导师
卫健委食管癌诊疗规范执笔专家、CSCO食管癌、恶性肿瘤营养治疗指南编委，CACA食管癌指南编委
国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
CSCO食管癌，肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会常委
北京抗癌协会食管癌分会委员
北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会委员
人民好医生（食管癌领域）金山茶花优秀典范称号
以第一作者发表中英文论著三十余篇。多次在美国放射肿瘤学年会、世界胃癌大会等国际大会发言，曾获得中美放射肿瘤协会青年研究者奖及三次Best of ASTRO奖
参考文献
作者：Chloe 审核：胖胖的鹏、枝柒所以燃
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