【IF 10.3】南京鼓楼医院携手世和: TMB及TCR精准预测黑色素瘤免疫疗效

健康   健康   2024-06-27 16:15   江苏  

导   语

黏膜黑色素瘤是我国黑色素瘤的主要亚型之一,约占22.6%。晚期黏膜黑色素瘤患者PD-1抗体单药治疗效果不佳,有效率不足20%。既往研究报道,抗血管生成药物和PD-1抗体联合,可逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态,并促进血管正常化,从而达到协同抗肿瘤的作用,有望为晚期黏膜黑色素瘤患者带来新的治疗选择。同时,通过筛选疗效生物标志物可进一步优化临床治疗决策。


近日,南京大学医学院附属鼓楼医院邹征云教授团队完成了一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(“双艾”方案)治疗晚期黏膜黑色素瘤的临床研究,证实了该联合方案的疗效及安全性。研究使用世和一号®大Panel及世和T细胞受体(TCR-seq)测序技术进行生物标志物探索,首次发现TMB-H及高TCR多样性与黏膜黑色素瘤免疫治疗疗效显著相关,为晚期黏膜黑色素瘤患者的治疗策略优化提供了有力证据。相关研究成果已发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer(IF=10.3)。

研究亮点

1. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤疗效显著且安全性可控。


2. 首次在黏膜黑色素瘤免疫治疗人群中证实TMB-H及高TCR多样性与更优的疗效相关。

研究结果

本研究是一项单臂、II期临床试验,共入组32例晚期黏膜黑色素瘤患者,接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗(入组的患者中有一半为非一线治疗;接近22%的患者入组时伴有肝脏转移)。主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点为疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)等。研究收集患者治疗前样本,通过世和基因多组学转化医学平台进行PD-L1、世和一号®大Panel和TCR-seq检测,探索TMB、TCR多样性等指标与疗效的关联性。


1、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤疗效显著且安全可控


在28例可评估疗效的患者中,ORR和DCR分别为42.9%和82.1%,中位PFS和OS分别为8.05个月和14.19个月。其中,初治和经治患者ORR均为42.9%,中位PFS分别为11.89和6.47个月(表1)。


安全性层面,≥3级治疗相关不良事件(TRAE)的发生率为46.9%,包括转氨酶升高、皮疹、高胆红素血症、蛋白尿、高血压及血小板减少等。未出现因TRAE导致的死亡。


表1. “双艾”方案疗效显著



2、TMB、TCR多样性及RTK/RAS通路变异可预测免疫联合治疗疗效


本研究从PD-L1表达、基因、TMB等多个维度探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗疗效相关的生物标志物。结果显示,PD-L1表达与临床获益(ORR、PFS和OS)无显著相关性。对不同TMB阈值与临床获益的相关性分析发现,TMB越高,免疫联合治疗的ORR和PFS越高。以4个突变/Mb为阈值时,TMB-H患者的PFS显著更长(p=0.041),而OS未见显著差异(图1A、B)。此外,研究采集患者基线外周血进行TCR测序以探讨TCR库与疗效之间的关系,结果显示高TCR多样性患者PFS(p=0.059)和OS(p=0.025)均显示更优(图1C、D)。基因层面,携带RTK/RAS通路变异的患者PFS显著延长(p=0.010)(图1E)。

图1. TMB、TCR多样性及RTK/RAS通路变异与治疗疗效显著相关

结   语

研究结果表明,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗方案疗效显著且安全可控,有望成为晚期黏膜黑色素瘤治疗的新选择。同时,基于世和基因NGS和TCR测序技术进行生物标志物探索,进一步富集和细化了黏膜黑色素瘤免疫治疗的优势人群,为临床黑色素瘤患者的精准化治疗提供了更多方向。

专家简介


邹征云 教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

教授、主任医师、博士生导师


  • 南京鼓楼医院肿瘤中心主任医师

  • 南京大学博士研究生导师

  • 南京鼓楼医院江北院区副院长

  • 浦口区政协第五届委员会委员

  • 江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

  • 江苏省研究型医院学会生物治疗学专委会副主任委员&秘书长

  • 江苏省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性黑色素瘤专业委员会常务委员

  • 中国中西医结合学会皮肤性病委员会皮肤肿瘤学组副组长

  • 中国研究型医院学会生物治疗学专委会常务委员

  • 国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会委员

  • 江苏省六大高峰人才

  • 国家自然科学基金评审专家


参考文献

Zhao L, Ren Y, Zhang G, Zheng K, Wang J, Sha H, Zhao M, Huang R, Kang D, Su X, Wu Y, Zhang W, Lai R, Li L, Mei R, Wang Y, Tian Y, Wang F, Liu B, Zou Z. Single-arm study of camrelizumab plus apatinib for patients with advanced mucosal melanoma. J Immunother Cancer. 2024 Jun 21;12(6):e008611. doi: 10.1136/jitc-2023-008611. PMID: 38908858.


作者:D.     审核:WFF      排版:Moro



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