导 语
结直肠癌（CRC）已成为全球第二大致死癌症。2022年全球新发CRC病例193万例，死亡约90万例[1]。鉴于CRC早期症状隐匿，因此加强风险人群筛查力度、制定预防策略至关重要[2]。基于cfDNA的液体活检显示出较传统肿瘤筛查方法更高的敏感性、特异性、非侵入性及依从性，正逐步成为肿瘤早期筛查的重要手段。2024年7月29日，Guardant Health Shield™血液检测技术获FDA批准，成为首个被FDA认可的CRC血液筛查手段。这项技术综合应用了突变检测、甲基化分析与cfDNA片段特征，充分展示了片段组学在早期肠癌识别中的优势。
前期，世和基因基于自主研发的MERCURY cfDNA片段组学技术，成功发表了一项关于肠癌早筛的重磅研究[3]。本次，我们又与江苏省肿瘤医院（南京医科大学附属肿瘤医院） 鲍军教授、杨柳教授团队合作（DECIPHER-Colon-2研究），再次验证了MERCURY技术的性能，并构建了一款更有效、更经济的肠癌早筛模型，其AUC达0.969。除训练和验证队列外，研究创新性引入了一个独立的前瞻性队列，以全面评估验证肠癌模型的性能，相关成果已发表在Cancer Research（IF=12.5）[4]。
研究亮点
1、研究样本量大：共纳入838例受试者。
2、片段组学肠癌早筛再挑战：全面整合五种片段特征，性能优于同类研究。
3、临床转化价值高：FRAGTECT-1/2模型在不同阈值下均能敏感识别临床亚组。
4、除训练和验证队列外，研究创新性引入了一个独立的前瞻性队列，证明了模型的可靠性和稳健性。
研究内容
本研究包括三个队列，共纳入838例受试者。其中训练队列360例（176例肠癌患者和184例健康人）、验证队列236例（117例肠癌患者和119例健康人）、前瞻性队列242例（129例肠癌患者和113例健康人）。研究提取片段长度比例（FSR）、片段长度分布（FSD）、拷贝数变化（CNV）、核小体足迹（NF）和突变标记（MC）五种特征，结合五种不同算法构建机器学习模型，采用集成方法综合确定最佳模型（图1）。
图1. DECIPHER-Colon-2研究技术路线
研究结果
在训练和验证队列中，模型性能卓越
最佳模型在训练队列中表现卓越（AUC=0.997），并在独立验证队列和前瞻性队列中同样保持了出色的性能（AUC分别为0.986和0.969），且不受癌症评分阈值变化的影响（表1和图2）：
FRAGTECT-1模型（癌症评分=0.6）在独立验证队列中，敏感性为0.9316，特异性为0.9747；
FRAGTECT-2模型（癌症评分=0.68）在独立验证队列中，敏感性为0.9231，特异性为0.9832。
表1. FRAGTECT-1早筛模型的不同研究队列预测性能
图2. 早筛模型多个片段的性能检测
经多项评估验证，模型稳健性出色
重复性试验：在独立验证队列中，对3例肠癌和3例健康人样本进行多次组内和组间重复测试，结果显示，FRAGTECT-1/2模型在各测试条件下均能100%预测疾病状态。
动态稳定性试验：对4例健康人在一天中的4个不同时间点进行采样，结果显示，FRAGTECT-1/2模型均能100%预测健康状态；
不同测序深度试验：即使降低WGS测序深度至4×、3×、2×、1×和0.5×，AUC仍然保持在较高水平，超过0.9185。
图3. 模型稳定性和鲁棒性检验
各临床亚组区分灵敏，适用性广泛
FRAGTECT-1模型在0-Ⅰ期和Ⅱ期患者中的敏感性分别为0.8824和0.9167，FRAGTECT-2表现与之类似；对于Ⅲ期患者，FRAGTECT-1敏感性更高（0.9302 vs. 0.9535）；两种模型对Ⅳ期患者的预测敏感性均达到100%。此外，两种模型在不同的肠癌患者亚群中（包含不同肿瘤阶段、大小、部位、淋巴结转移和肿瘤标志物阴性状态）均保持高效的检测性能（图4）。
图4. 验证队列中早筛模型在不同阈值下对各个临床亚组的区分性能
前瞻性队列表现突出，模型性能优异
在前瞻性队列中，模型AUC达0.969。FRAGTECT-1的特异性为0.9558，灵敏度为0.9147；FRAGTECT-2特异性为0.9646，灵敏度为0.8372，展示了其在实际临床场景中的适用性。基于已发表数据，研究者进一步发现，FRAGTECT-1/2能检测到98%的中国Ⅰ期结肠癌病例，优于标准方案（Ⅲ/Ⅳ期）47%的检出率，5年生存率从66%提升至84%；在美国人群的数据中也得到了相同的验证（图5）。这一结果突显了FRAGTECT模型在肠癌真实世界研究中的临床应用潜能。
图5. 早筛模型在外部不同队列中的验证性能
结 语
世和基因基于MERCURY多组学液体活检早筛技术开展的DECIPHER系列研究，已在肺癌、肠癌、肝癌、胃癌等单癌种以及泛癌种领域取得优异成果，多篇学术论文在国际顶尖期刊发表。此次DECIPHER-Colon-2于既往研究基础上，通过多项技术创新，进一步提高了检测的稳定性和灵敏度，验证了cfDNA片段组学技术在肿瘤早筛中的应用潜力，并显著提升了其临床转化价值。
目前，世和基因基于MERCURY技术研发转化的两款产品：肠癌早筛试剂盒入围国家人工智能医疗器械创新任务揭榜榜单；世和鹰眼CanScan®多癌种早筛产品取得欧盟CE认证、美国FDA突破性医疗器械认定。我们期待MERCURY技术在肿瘤早筛方向的应用可以帮助更多肿瘤患者早发现、早治疗，获得更长更优的生存。
鲍军 教授
江苏省卫健委党组成员、副主任
主任医师、教授、博士生导师
江苏省有突出贡献中青年专家
江苏省“333人才工程”二层次
南京大学MPA兼职导师
中华医学会科学普及分会常委
中国抗癌协会医学伦理学专业委员会副主任委员
国家“公立医院高质量发展能力提升项目”专家委员会委员
江苏省医学会科学普及分会主任委员
江苏省医学会科研管理分会候任主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤内镜专业委员会副主任委员
江苏省肿瘤防治联盟肠癌专家委员会主任委员
江苏省预防医学会卫生标准专业委员会副主任委员
杨柳 教授
江苏省肿瘤医院结直肠外科
主任医师、江苏省产业教授、博士后合作导师
江苏省肿瘤医院普外科副主任、结直肠外科主任
江苏省抗癌协会腔镜与机器人外科专委会主任委员
江苏省抗癌协会大肠癌专委会副主任委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专委员会副主任委员
美国杰斐逊大学蓝科纳医院微创结直肠外科中心特聘海外研究员
中国抗癌协会（CACA）中西整合大肠癌专委会常务委员
中国抗癌协会（CACA）大肠癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠专委会委员
江苏省医学会外科学分会委员
江苏省医学会外科学分会结直肠外科学组委员
江苏省医师协会肿瘤外科分会常务委员
江苏省医师协会结直肠专业委员会委员
江苏省医师协会结直肠专业委员会肝转移学组秘书兼委员
江苏省医师协会外科分会结直肠外科学组委员
江苏省“333高层次”人才
江苏省“六大人才高峰”人才
江苏省青年医学重点人才
国家自然科学基金评审专家
《中华肿瘤防治杂志》青年编委
《中国普通外科学杂志》青年编委
《现代肿瘤医学》青年编委
Journal of Clinical Medicine客座编辑
Journal of Clinical Oncology中文专刊编委
参考文献
作者：Dora 审核：XKL 排版：Moro
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【IF=29.5】国内首个液体活检多组学大型肠癌早筛研究登陆JHO
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【IF=19.3】世和多组学肺癌早筛研究登陆呼吸科顶刊AJRCCM
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【IF=10.4】全球首个胃癌片段组学大型早筛研究登陆Genome Med
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