首款多组学肠癌血液筛查产品获FDA批准
2024年7月29日， FDA批准Guardant Health的Shield™血液检测用于45岁及以上一般风险人群的结直肠癌（CRC）筛查，且该产品目前已被美国医保系统（CMS）覆盖。
Shield™血液筛查的获批和CMS的覆盖具有划时代的重要意义。首先，目前肠癌筛查手段主要局限在“金标准”肠镜和粪便筛查，整体依从性差（不足60%），难以广泛推广。血液筛查具有无创，便捷，依从性高等优势，是未来肿瘤筛查极具潜力的检测媒介。其次，Shield™检测的血浆循环游离DNA（cfDNA）多组学特征，包括突变，甲基化，片段组学，相比目前已获批的其他筛查标志物，新增了片段组学特征。Shield™的获批说明了FDA对片段组学特征的认可，以及多组学的联合可以带来筛查性能的进一步提升。
肿瘤筛查从单一指标迈向多组学
肿瘤细胞与正常细胞在DNA、RNA、蛋白等层面上存在差异，这种差异使得肿瘤筛查成为可能，目前基于液体活检的肿瘤筛查主流策略有三种。
一、突变：突变是肿瘤检测的经典标志物，肿瘤发生发展过程与各种DNA突变直接相关。比如Exact Sciences的CancerSEEK™通过检测18个肿瘤相关突变来进行多癌筛查。
二、甲基化：表观遗传改变是细胞表达调控的早期事件，相对正常细胞，肿瘤细胞往往更加活跃，基因组总体呈甲基化水平降低（原癌基因转录激活），局部呈甲基化水平升高（抑癌基因转录沉默）。比如Grail的Galleri™即通过检测肿瘤特异区域甲基化进行多癌筛查。
三、片段组学：与正常细胞相比，肿瘤细胞表达活跃，染色质更加开放，更容易被DNA酶降解。肿瘤细胞释放到血液中的DNA与正常细胞释放的DNA在长度分布、末端序列等方面具有不同特征。这种片段分布的差异可以从突变层面，甲基化层面和表达层面多维度阐释，一种测序平台即可实现多组学技术分析。比如DELFI，先后从CNV，片段大小，表达等多维度构建片段组学多癌早筛模型。
对比以上三种筛查技术（表1），片段组学技术成本可控，价格可及，性能优异，在未来筛查应用中具有较高的潜力。
表1. 基于液体活检的肿瘤筛查方法比较
筛查方法 | 突变 | 甲基化 | 片段组 |
代表公司 | Exact Science | Grail | DELFI |
信息量 | 100-500K | 1-20M | 约3G |
测序深度 | 30000X | 130-1000X | <2X |
操作流程 | 简单 | 复杂 | 简单 |
成本 | 中 | 高 | 低 |
丰富度 | + | ++ | +++ |
有效性 | + | ++ | +++ |
可及性 | ++ | + | ++ |
单一指标筛查受自身技术路线影响，检测性能有限，多种指标联合可以有效提升检测性能。截至目前，FDA已批准的4款基于液体活检的肿瘤早筛产品（表2），有3款都采用了多指标联合模式的技术路线，由此可见，从单一指标到多组学检测是未来的发展趋势。
表2. FDA批准基于液体活检的肿瘤早筛产品
公司 | 产品 | 模式 | 指标 | 获批时间 |
Exact Science | Cologuard | 多指标联合 | 2个甲基化+7个突变+FIT | 2014年 |
Epi- Genomics | Epi proColon | 单一指标 | Septin9 甲基化 | 2016年 |
Gene- oscopy | Colo- Sense | 多指标联合 | multitarget Stool RNA | 2024年 |
Guardant | Shield | 多指标联合 | 突变+甲基化+片段化 | 2024年 |
世和基因多组学肿瘤早筛硕果累累
世和基因自2018年开始布局多组学液体活检肿瘤早筛，其自主研发的MERCURY技术以血液样本为检测对象，采用低深度全基因组测序技术（WGS），整合分析拷贝数变异（CNV）、片段大小分布、表达调控、甲基化调控等多组学特征，联合多种机器学习方法，区分肿瘤早期患者和健康人群，并对肿瘤患者进行组织溯源，推断可能异常的部位。
世和基因基于MERCURY技术开展的DECIPHER系列研究，在肺癌、肠癌、肝癌、胃癌、食管癌、子宫内膜癌等多个单癌种以及泛癌种领域与国内顶尖临床专家团队合作，已在国际权威期刊发表多篇高质量学术论文（表3），充分验证了MERCURY技术的优异性能。2023年，DECIPHER系列研究被写入《中国肿瘤整合诊治技术指南CACA-基因检测》。
表3. 世和DECIPHER系列研究成果
合作中心 | 临床研究 | 发表期刊 |
复旦大学附属中山医院 复旦大学附属肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院 | DECIPHER-Multi 多癌种早筛 | Mol Cancer IF=27.7 |
复旦大学附属肿瘤医院 | DECIPHER-Colon 肠癌早筛 | J Hematol Oncol IF=29.5 |
江苏省肿瘤医院 | DECIPHER-Lung2 肺癌早筛 | Am J Respir Crit Care Med IF=19.3 |
复旦大学附属中山医院 | DECIPHER-Liver 肝癌早筛 | Hepatology IF=12.9 |
江苏省肿瘤医院 | DECIPHER-Colon2 肠癌早筛 | Cancer Res IF=12.5 |
南京鼓楼医院 | DECIPHER-EC 食管癌早筛 | Cell Rep Med IF=11.7 |
浙江省肿瘤医院 | DECIPHER-GC 胃癌早筛 | Genome Med IF=10.4 |
中国医学科学院肿瘤医院 | DECIPHER-Lung 肺癌早筛 | eBioMedicine IF=9.7 |
福建省肿瘤医院 | DECIPHER-UCEC 子宫内膜癌早筛 | BMC Med IF=7 |
肿瘤早筛产品的落地离不开大型前瞻性临床研究验证，4款FDA批准的肿瘤早筛产品（表2）均有相应的前瞻性队列研究支持（Cologuard™经Deep-C前瞻性队列约1万人研究数据验证，Epi proColon™经PRESEPT前瞻性队列约8000人研究数据验证，Shield™经ECLIPSE前瞻性队列约8000人研究数据验证，ColoSense™经CRC-PREVENT前瞻性队列约9000人研究数据验证）。
基于MERCURY技术，世和基因开发了多癌种早筛产品鹰眼CanScan®，并于2022年开始，联合南京医科大学开展了国内唯一一项有全面体检对照的前瞻性队列研究“金陵队列”，计划招募10万名自然人群。目前项目I期1.5万例已完成入组并进入随访阶段。鹰眼CanScan®多癌种早筛模型构建验证流程和金陵队列中期分析结果入选了2024年美国癌症研究协会（AACR）年会口头报告（点击详情），其中多癌种早筛模型在内部验证集和独立验证集中均展现出优秀的预测性能，敏感性分别达到86.5%和87.4%，特异性分别为98.9%和97.8%，在独立验证集中，组织溯源的准确性可达91.7%；金陵队列验证结果优于现有的两个国际队列研究DETECT-A和PATHFINDER，鹰眼CanScan®特异性为97.8%，敏感性为63.6%，（DETECT-A验证特异性99%，敏感性27%；PATHFINDER验证特异性99%，敏感性29%）。
凭借优越的检测性能，鹰眼CanScan®于2023年1月获欧盟CE认证，同年12月获美国FDA突破性医疗器械认定，成为全球获得FDA突破性认证中纳入信号特征最全面的多癌种早筛产品，同时也是国内获得该项认证中覆盖癌种最全、筛查范围最广的早筛产品。
目前，肿瘤早筛行业正处于快速发展阶段，随着多种创新筛查技术的产品化进程加速，社会各界对肿瘤早筛的认知和接受度逐渐提高，预示着其市场前景广阔。尽管全面普及尚需时日，但这正是推动行业持续进步的契机。当前，早筛产品正经历严格的全面校验，行业也在积极寻求规范化发展路径。世和基因深耕肿瘤早筛领域多年，拥有丰富的技术研发和临床转化经验，正积极引领并参与产品标准的建立，树立行业标杆，以期为肿瘤早筛产业技术升级与高质量发展添砖加瓦。
作者：DT 审核：简爱 排版：Moro
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