导语
食管癌是全球范围内导致癌症相关死亡的第六大原因，5年生存率仅为15%-25%[1]。中国是食管癌高发国家，以鳞状细胞癌（ESCC）为主要亚型。由于早期症状不明显，多数食管鳞癌确诊时已进入中晚期。目前食管癌早诊主要依赖胃镜检查和活检，这些方法依从性较低，难以在临床广泛应用。近年来，cfDNA片段组学技术在多种癌症的早期筛查中显示优异性能[2-5]，但其在食管鳞癌早筛中的研究相对较少，并且其临床表现还需要进一步验证。
南京大学医学院附属鼓楼医院王涛教授、任伟教授团队，联合澳门大学陈奇涵教授团队、中国药科大学梁宏伟教授团队，与世和基因合作，首次将世和MERCURY cfDNA多组学技术的应用拓展至食管鳞癌早筛，并通过临床验证队列证实其AUC达0.986[6]。研究（DECIPHER-EC）结果于近日发表在Cell Reports Medicine（IF=11.7）。南京鼓楼医院焦子宸医生为该研究第一作者。
研究亮点
1. 样本量大：408例ESCC和健康人参与模型的训练和验证；模型在独立验证集中AUC达0.986；
2. 性能优异：模型在外部验证集中敏感性高达86%，特异性96%；
3. 性能稳定：模型批内批间重复结果高度一致，0.5X低覆盖测序深度下其性能依然稳定。
研究内容
研究从南京鼓楼医院招募并筛选了408例参与者，其中包括199例Ⅰ-Ⅳ期食管鳞癌和209例健康人，按招募时间的先后分为训练集和独立验证集。外部验证集来源于南昌大学第二附属医院，包括44例Ⅰ-Ⅳ期食管鳞癌和47例健康人（图1）。三个数据集中，Ⅰ-Ⅱ期食管鳞癌占比均超过50%。研究收集参与者血浆样本并进行低深度WGS测序，从中提取片段大小分布（FSD）、核小体定位（NP）、拷贝数变异（CNV）和片段大小覆盖范围（FSC）四种cfDNA特征，同时结合XGBoost、GLM、DRF和深度学习构建集成学习模型并在独立验证集和外部验证集中验证。
图1. 研究的设计流程概况
研究结果
模型在食管鳞癌早筛中展现优异性能
训练集中，四种cfDNA片段特征元模型在癌症样本中的阳性率介于0.82到0.92之间，在健康人样本中的阳性率则介于0.03到0.07之间。特征叠加后构建的集成模型性能更优，癌症样本中敏感性可提高至94%，健康人样本特异性可提高至98%（图2A），此时训练集AUC达到0.995（图2B）。
独立验证集中，模型AUC为0.986，敏感性92%，特异性98%（图2B、C）。模型性能相对稳定，且集成模型对Ⅰ-Ⅱ期食管鳞癌敏感性亦较高，达到87%。另外，研究还纳入外部验证集，模型敏感性86% ，特异性96%（图2C）。其中，Ⅰ-Ⅱ期食管鳞癌的敏感性也达到60-88%。
图2. 模型在不同数据集中的性能
模型性能稳定，临床落地可行性高
为了进一步评估模型的稳定性，研究对测序序列进行了降采样处理，以模拟现实环境中测序数据可能有限或不完整的场景。尽管随着测序深度的降低，AUC略有下降趋势，但在0.5X测序深度下，AUC仍达到了0.978，展示了优异的预测性能（图3A）。
此外，研究从独立验证集中随机选择3名癌症患者和2名健康人，从外部验证集中随机选择3名癌症患者和3名健康人。每位参与者分2次采血，采血时间间隔三周，每次收集10ml血浆，平均分为3份进行技术重复。随后，研究对批次内和批次间的结果进行评估显示，在独立验证集和外部验证集中，重复性结果一致（图3B、C）。基于上述稳定性验证结果，该模型展示了强大的临床应用前景。
图3. 模型稳定性验证
结语
世和基因基于MERCURY多组学液体活检早筛技术开展的DECIPHER系列研究，已在肺癌、肠癌、肝癌、胃癌等单癌种以及泛癌种领域取得优异成果，多篇学术论文在国际顶尖期刊发表。此次DECIPHER-EC研究又为食管鳞癌早筛提供了一种高准确性、低侵入性、高可及性的筛查方法，通过临床验证集合证实了cfDNA片段组学应用于肿瘤早筛的巨大潜力。
基于MERCURY技术，世和基因开发了多癌种早筛产品世和鹰眼CanScan®。该产品仅需一管外周血即可筛查包括食管癌、肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌等多种高发癌种，模型在独立验证中的敏感性超87%，特异性达98%，溯源准确性为92%，相关研究已在2024年AACR会议上进行口头报告。目前该产品已取得欧盟CE认证，美国FDA突破医疗器械认定，检测性能达国际领先水平。
参考文献
作者：凤凤 审核：简爱 排版：Moro
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