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研究背景
流行病学研究表明，2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）的发病率存在性别差异。最近，UK Biobank (UKB)数据分析显示，女性因T2D导致的心血管事件风险比男性高约50%。虽然男性在中年时T2D患病率较高，但晚年时男女患病率趋于相似，可能与女性更年期的激素变化有关。绝经后内脏脂肪增加可能导致胰岛素抵抗和代谢综合征的发生率上升。一项荟萃分析显示，全球卵巢早衰的患病率约为3.5%。美国心脏病学会和美国心脏协会的指南中，过早绝经（40岁前绝经）被用于评估中年无症状妇女的心血管风险。然而，关于早绝经女性的长期T2D风险，报道并不一致。
UKB数据显示，早绝经（自然或手术）与绝经后妇女T2D风险增加有关，但生活方式和激素水平是否改变这一关系仍不清楚。性激素结合球蛋白（SHBG）调节性激素的生物利用度，与T2D风险相关，而与绝经状态无关。此外，遗传和环境因素也可能影响T2D发生。研究表明，遗传风险因素与环境因素相互作用，影响T2D等心脏代谢结局。例如，KCNQ1基因中的rs2237892变异可能改变空气污染物与空腹血糖水平之间的关系。动脉硬化指数与T2D遗传易感性也存在相互作用，在遗传风险高的参与者中，高动脉硬化指数与T2D风险增加关系更明显。然而，在早绝经与T2D关联中的遗传学修饰作用尚未充分探讨。
本研究假设，过早绝经与T2D高风险相关，并且这种关联在不同SHBG水平和疾病遗传风险评分（GRS）人群中有所不同。研究旨在利用UKB数据分析绝经状态与T2D发病率的关系，并探讨生活方式、生殖因素、SHBG水平和遗传效应是否会改变这种关系。
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研究结果
结果一 绝经状态与T2D之间的关系
在平均10.4年的随访期间，47名手术性过早绝经妇女、244名自然过早绝经妇女和4724名非过早绝经妇女患上了T2D。手术性过早绝经妇女的T2D发病率为7.15/1000人年，自然过早绝经妇女为5.2/1000人年，而非过早绝经妇女为3.3/1000人年。Cox回归分析显示，与未绝经妇女相比，手术性过早绝经（校正HR = 2.05, 95% CI: 1.54-2.73; P < 0.001）和自然过早绝经（校正HR = 1.52, 95% CI: 1.34-1.73; P < 0.001）均与T2D发病率相关，调整了基线年龄、种族、UKB评估中心和Townsend Deprivation指数等人口统计数据。再进一步调整了饮酒、吸烟、身体活动水平、健康饮食评分和BMI等生活方式后，手术和自然过早绝经的调整后风险比分别为1.65（1.24-2.20）和1.32（1.16-1.51）。手术性过早绝经（调整HR = 1.46, 95% CI: 1.09-1.95; P = 0.01）和自然过早绝经（调整HR = 1.20, 95% CI: 1.06-1.37; P = 0.006），在进一步调整高血压、心血管疾病、血清总胆固醇水平、糖尿病家族史、月经初潮年龄、激素替代疗法和活产数后仍显著。
结果二 亚组分析
研究发现，早绝经和SHBG水平对T2D风险有显著相互作用（P < 0.001），SHBG水平较高的参与者与早绝经相关的T2D风险更高（见图1）。与未绝经妇女相比，手术性和自然早绝经妇女的T2D调整HR分别为1.28（0.86-1.92）和1.11（0.93-1.31）；SHBG水平较低（<51.6 nmol/L）和较高的妇女（≥51.6 nmol/L）的T2D调整HR分别为1.91（1.26-2.89）和1.40（1.14-1.71）。研究还根据BMI(<30 kg/m2 vs.≥30 kg/m2)进行了分层分析，以评估肥胖是否改变了过早绝经与T2D风险之间的关系。观察到过早绝经和BMI对T2D发病率的潜在相互作用(P相互作用=0.03)(见图2)。BMI分层分析显示，非肥胖女性中，手术和自然过早绝经的T2D风险分别为1.60（1.02-2.52）和1.40（1.15-1.71）；肥胖女性中的风险分别为1.42（0.97-2.06）和1.07（0.90-1.28）。
在调整基线年龄、评估中心、基因型批次、前十个遗传主成分，T2D GRS与T2D发病率显著相关。与最低风险组相比，中等和最高风险组的T2D风险分别为1.34（1.24-1.45）和1.84（1.71-1.99）。过早绝经与T2D GRS的联合分析显示，不孕症和手术过早绝经组的T2D风险最高（调整HR = 2.61, 95% CI: 1.65-4.12; P < 0.001），尽管两者间的相互作用不显著。
图1
图2
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研究结论
总结：研究表明手术性过早绝经和自然过早绝经均与T2D高风险相关。此外，过早绝经与SHBG水平和肥胖状况之间存在潜在相互作用，以及绝经状态和遗传因素与T2D风险的联合关联。该研究强调了在评估过早绝经相关T2D风险时，体重控制、激素水平和遗传易感性的重要性。
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参考文献
文献分享丨黄橙紫 审核丨 侯栋
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