齐鲁医院生殖医学中心文献速递第36期—Plin4通过诱导睾丸间质细胞中的铁死亡加剧了镉暴露引起的睾酮水平下降

文摘 2024-09-02 06:30 山东

研究背景

近年来，男性睾酮缺乏症（Testosterone Deficiency, TD）已成为全球范围内广泛关注的健康问题。睾酮作为男性体内主要的雄激素，其水平低下不仅影响男性的性欲和性功能，还可能导致骨质疏松、心血管疾病和糖尿病等多种并发症。多项研究表明，环境压力因素，如吸烟、内分泌干扰物和重金属暴露，是诱发睾酮缺乏症的重要风险因素。其中，镉（Cadmium, Cd）作为一种常见的环境污染物，其暴露与睾酮水平下降之间的负相关性已被多个流行病学和动物实验所证实。然而，环境压力如何具体导致睾酮水平下降的机制尚不完全清楚。

铁死亡（Ferroptosis）作为一种新型的程序性细胞死亡方式，与细胞内铁离子过载和脂质过氧化密切相关。近年来，铁死亡在多种男性生殖系统疾病中的作用逐渐受到关注，包括睾丸发育不全、精子发生障碍和血睾屏障破坏等。此外，环境压力诱导的铁死亡也在多个器官中被发现，如镉诱导的小鼠肾脏、肝脏和胰腺中的铁死亡。然而，环境压力如何通过铁死亡机制影响睾酮水平的研究尚属空白。

脂质滴作为脂质和能量代谢的中心器官，在调节脂质稳态和睾丸精子发生中起重要作用。脂质滴的形成、稳定和代谢主要由围脂滴蛋白家族（Perilipins, Plin1-5）调控。已有研究表明，围脂滴蛋白参与多种细胞类型中脂质滴的积累，但其在环境压力诱导的睾丸铁死亡中的作用尚未被探索。

研究结果

结果一：睾酮缺乏与铁离子水平的关系：基于全因男性生殖队列的研究发现，睾酮缺乏的捐赠者血清中亚铁离子（Fe²⁺）水平显著升高，提示铁离子水平可能与睾酮缺乏有关。

结果二：铁死亡在环境压力诱导睾酮下降中的作用：通过体内和体外实验，研究发现环境压力暴露的睾丸间质细胞中存在铁死亡和脂质滴沉积现象。使用铁死亡特异性抑制剂Fer-1预处理可显著减轻环境压力诱导的睾酮水平下降，表明铁死亡在环境压力诱导睾酮下降中起重要作用。

结果三：Plin4在环境压力诱导铁死亡中的作用：进一步研究发现，环境压力显著增加了睾丸间质细胞中Plin4蛋白和mRNA的水平。使用Plin4 siRNA干预可逆转环境压力诱导的脂质滴沉积和铁死亡，表明Plin4在环境压力诱导的铁死亡中起关键作用。

结果四：m6A修饰在Plin4上调中的作用：研究还发现，环境压力增加了睾丸间质细胞中METTL3、METTL14和总RNA m6A的水平。使用m6A修饰抑制剂SAH可恢复环境压力处理下Plin4、Fe²⁺和睾酮的异常水平，表明m6A修饰在环境压力诱导的Plin4上调中起调控作用。

研究结论

总结：本研究通过全因男性生殖队列、动物实验和细胞实验，系统探讨了环境压力如何通过铁死亡机制影响睾酮水平。证实 Plin4 通过诱导睾丸间质细胞的铁死亡加剧了环境应激降低的睾酮水平，该研究为环境压力诱导睾酮缺乏的机制提供了新的视角，并为相关疾病的预防和治疗提供了新的思路。

参考文献

Zhang XD, Sun J, Zheng XM, Zhang J, Tan LL, Fan LL, Luo YX, Hu YF, Xu SD, Zhou H, Zhang YF, Li H, Yuan Z, Wei T, Zhu HL, Xu DX, Xiong YW, Wang H. Plin4 exacerbates cadmium-decreased testosterone level via inducing ferroptosis in testicular Leydig cells. Redox Biol. 2024 Aug 17;76:103312. doi: 10.1016/j.redox.2024.103312. Epub ahead of print. PMID: 39173539.

文献分享丨郭安良审核丨侯栋

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