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研究背景
铁作为机体必需的微量元素，对维持机体的健康至关重要。过量的铁会促进活性氧(ROS)的积累，从而损害细胞和组织。铁坏死是一种不同于自噬、凋亡和坏死的以铁超载和脂质过氧化为特征的细胞程序性死亡的新形式，越来越多的研究关注到铁死亡。最近的证据表明，铁死亡与女性生殖疾病(FRDs)的发展有关，包括多囊卵巢综合征(PCOS)、卵巢早衰(POI)、子宫内膜异位症(EMs)、卵巢癌(OC)、子痫前期(PE)和自然流产(SA)。与铁死亡相关的途径和基因可能参与颗粒细胞增殖和分泌、卵母细胞发育、卵巢储备功能、早期胚胎发育和胎盘氧化应激的调节过程。然而，其确切机制尚未阐明。因此，该综述系统阐述了铁死亡的发生机制及其在FRDs发展中的研究进展，以期为临床靶向铁死亡相关通路和调控因子治疗FRDs提供文献参考。
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研究结果
1.铁死亡与PCOS：PCOS患者排卵障碍是引发月经延迟、月经减少或闭经的关键因素，而月经功能障碍导致体内铁潴留，血清铁蛋白水平升高和铁超载现象；PCOS合并胰岛素抵抗或高胰岛素血症可促进组织对铁的吸收，抑制铁的释放，导致机体铁超载；同时，铁超载可影响PCOS患者的糖代谢，加重代谢异常，诱导胰岛素抵抗或高胰岛素血症，卵巢细胞LH敏感性增高，影响PCOS患者正常的排卵功能。此外，铁超载会破坏机体的氧化还原稳态并加速ROS的产生，而在卵泡中大量的ROS会促进细胞凋亡，导致卵泡闭锁（见图1）。
图1
2.铁死亡与POI：当前的研究表明，POI的发病机制可能与原始卵泡池形成缺陷、卵泡募集/成熟或卵泡闭锁有关（图2），及时干预和治疗可能改善卵巢功能。
图2
3.铁死亡与EMs：EMs患者腹膜液和异位病变均存在铁超载，铁超载可直接诱导氧化应激，而骨盆内铁超载和氧化应激微环境可损伤间皮细胞，促进异位内皮细胞的增殖、迁移和血管生成，参与EMs的发生（图3）。此外，该文还综述了铁死亡与OC、PE和SA间的关联。
图3
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研究结论
总结：生殖系统特异性细胞，如颗粒细胞、卵母细胞、滋养细胞等，由于其自身特点，在病理过程中对铁死亡具有很高的敏感性。铁死亡在FRDs生理病理过程中的调控机制，如POI、PCOS、EMs、OC、PE和SA等，近年来受到越来越多的关注。女性生殖功能异常与生殖细胞局部铁稳态失调以及随后引发的铁死亡级联反应有着密不可分的联系。然而，铁死亡受复杂的遗传和代谢机制网络调控，目前对FRDs中铁死亡调控机制的研究仍有局限性，结果也不一致。因此，在不同的FRDs中确定与铁死亡相关的靶点和特定的信号通路以进行精确治疗仍具有挑战性，并且铁死亡特异性激动剂和抑制剂能否应用于铁超载和脂质氧化相关的生殖功能障碍需要进一步研究。最后，针对已上市药物在调节FRDs铁死亡中的作用值得进一步研究，这可能为解决临床治疗难题提供新的思路。
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参考文献
Liu M, Wu K, Wu Y. The emerging role of ferroptosis in female reproductive disorders. Biomed Pharmacother. 2023 Oct;166:115415.
文献分享丨黄橙紫 审核丨 侯栋
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