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研究背景
大约2-4%的育龄夫妇存在生育患有常染色体隐性（AR）或X染色体连锁（XL）遗传病患儿的风险。虽然单基因遗传病单个发病率低，但单基因病种类多，累积起来可达到全球出生人口数的1%，所以总体发病率高。当夫妻双方携带同一常染色体隐性遗传致病基因致病变异（P/LP）或女方携带X染色体连锁遗传致病基因致病变异（P/LP）的夫妇，这些夫妇被定义为“高风险夫妇”。
携带者筛查可以检测未来父母是否有将遗传病传给后代的风险。一旦发现，可以提供遗传咨询，以制定个性化的生育计划，从而提高生育自主权并做出知情决策。胎儿的携带者状态可以通过孕期的产前诊断（如羊膜穿刺、绒毛膜取样）来评估。然而，如果发现胎儿患有某种遗传病，孕妇面临引产选择。相反，当在孕前阶段检测患者的潜在遗传病携带状态时，已确定的“高风险夫妇”有多种生育选择，包括：胚胎植入前遗传学检测（PGT-第三代试管婴儿技术）、使用捐献配子、产前诊断、领养等。值得注意的是，常规在孕前和早孕阶段进行的囊性纤维化（CF）、脆性X综合征（FXS）和脊髓性肌萎缩症（SMA）筛查表明，这3种疾病的综合风险与唐氏综合征的风险相当，而唐氏综合征筛查在孕期护理中现已被广泛接受，且通常比携带者筛查（CS）更昂贵。包括美国妇产科医师学会（ACOG）和欧洲人类生殖和胚胎学协会（ESHRE）在内的科学团体，认可将常见和严重隐性遗传病的孕前基因筛查扩展到没有家族史的健康个体是一个可接受且至关重要的策略。
扩展性携带者筛查（ECS）开展以来，改变了携带单基因疾病风险的夫妇，只有在受影响的子代（先证者）出生后才被确认风险的现状。ECS与PGT技术的有力结合，正在改变遗传风险评估的临床策略，通过准确识别生殖风险信息，合理安排生育计划，从而预防出生缺陷。
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研究结果
1.临床有效性：疾病携带者频率和高风险夫妇的比例
ECS分析的疾病携带者频率见图1A-C和表1。在筛查的3877名个体中，10.4%（402/3877）被发现至少携带一种疾病变异。其中，366名仅显示携带一个P/LP，33名携带2个P/LP变异，2名携带3个P/LP变异，1名个体携带4种变异（图1B）。在所有1212名配子捐献者中，11/67（16.4%）的男性被确定为AR疾病的携带者。在女性配子捐献者中，97/1145（8.5%）被确定为AR疾病的携带者，5/1145（0.4%）被确定为X连锁隐性（XLR）疾病的携带者。
图1. 检测到的疾病变异详细信息
四种最常见的疾病苯丙酮尿症（PKU）、β-地中海贫血/镰状细胞贫血（HBB）、囊性纤维化（CF）和脊髓性肌萎缩症(SMA)，人群携带率分别为4.4%、3.2%、2.9%和2.3%（表1）。
表1.高加索人群中扩展携带者筛查（ECS）检测到的基因/疾病的携带者频率
在ECS检测的766对夫妇中，有173对（22.6%）显示一方为携带者，19对（2.5%）被发现是高风险夫妇（值得注意的是，其中4对是在尝试自然受孕的夫妇中发现的）。囊性纤维化（CF）和脆性X综合征（FXS）是携带者夫妇中最常见的疾病（各5对，0.7%），其次是脊髓性肌萎缩症（SMA）（4对，0.5%）、β-地中海贫血/镰状细胞贫血（HBB）（4对，0.5%）、Smith-Lemli-Opitz综合征（1对，0.1%）和假肥大型肌营养不良（DMD）（1对，0.1%）（图2A）。值得注意的是，发现1名患者携带SMN1基因的致病变异，引发了其兄弟也进行了相应的携带者检测，结果发现了另1对SMA的高风险夫妇（图2C）。在这次ECS检测中，共鉴定出20对高风险夫妇（766对中的2.6%）。
图2. 研究人群ECS临床效用评估
2.临床实用性：在自然受孕或通过IVF受孕的夫妇中ECS的临床效用
ECS的临床实用性衡量标准是：在确定遗传风险状态后，有多少高风险夫妇因此改变了其生殖决策和孕期管理。高风险夫妇进行遗传咨询，并被告知所有可能的疾病风险管理生殖选择，包括PGT-M、产前诊断（PND）等。对20对高风险夫妇中的15对（PGT-M）进行了最终的生殖决策随访（表2）。
值得注意的是，尚未选择PGT/PND的高风险夫妇属于较低或较轻微的遗传风险组。实际上，其中3对夫妇携带FMR1前突变。在这些情况下，胎儿患FXS的风险取决于扩展到完全突变的可能性，无论如何，这种风险低于典型隐性疾病预期的25%。对于这3对高风险夫妇，前突变等位基因的CGG重复次数少于70次，全突变扩展的风险非常低。另外2对夫妇未表现出明确的生殖风险管理偏好，因为他们面临非典型囊性纤维化（CF）的风险，这与一个器官系统的轻度功能障碍相关，可能会或不会有高汗氯水平。因此，较低的疾病风险率和预期的较轻表型可能导致这些高风险夫妇做出不同的考虑。
截至目前，15对夫妇中的6对（40%）已完成PGT-M周期，在胚胎移植后实现了健康妊娠，3对夫妇已经生下了未受影响的健康孩子（图2B）。
表2.具有生育AR和XL遗传病风险夫妇的遗传信息
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研究结论
研究表明，孕前扩展性携带者筛查（ECS）具有临床有效性和实用性，ECS可以有效识别生育相关遗传性疾病患儿风险较高的夫妻，进行生育咨询和管理。本研究改善约3%尝试通过IVF或自然受孕的夫妇的自主生殖决策，为准父母降低子代生育风险提供有效的决策支持。
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参考文献
Capalbo A, Fabiani M, Caroselli S, et al. Clinical validity and utility of preconception expanded carrier screening for the management of reproductive genetic risk in IVF and general population. Hum Reprod. 2021;36(7):2050-2061.
文献分享丨 侯栋
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