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研究摘要
绝经年龄（Age of Menopause, AOM）对生育力和疾病风险有显著影响。尽管通过全基因组关联研究（GWAS）在加性模型下鉴定出了许多与AOM相关的位点，但其他遗传模型很少被考虑。本文通过对来自冰岛、丹麦、英国（UK Biobank）和挪威的174,329名绝经后女性进行的隐性模型GWAS荟萃分析，研究了对AOM有显著影响的低频变异。研究发现携带CCDC201基因中rs117316434截断突变p.(Arg162Ter)的纯合女性比其他女性提前9年进入绝经期。该基因型在北欧女性中每万人约有一例，且其中近一半的女性患有原发性卵巢功能不全。因此，纯合基因型女性的生育子女数较少，且最后生育年龄比其他女性早5年。CCDC201基因于2022年首次在人类中发现，且在卵母细胞中高度表达。CCDC201功能缺失的纯合状态对女性生殖健康有重大影响，这些纯合基因型的女性将从生殖遗传咨询和早绝经症状的治疗中获益。
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研究背景
绝经是由于原始卵泡库的耗竭所引起的。绝经年龄（AOM）存在较大的变异，早发性绝经（EM）对健康、生活质量和生育潜力有着重要影响。研究估计，自然生育力平均在绝经前10年结束。在AOM分布的极端是原发性卵巢功能不全（POI），即40岁前月经停止，发生率为1-4%，其特征是在40岁之前出现闭经和生育能力的丧失。POI不仅会严重影响女性的生育能力，还与心血管疾病、骨质疏松症和早衰等多种健康问题相关。因此，了解POI的发病机制对于早期诊断和干预至关重要。EM和POI是导致不孕的已知原因，随着许多女性选择在更晚的年龄生育，这一问题变得越来越重要。尽管通过全基因组关联研究（GWAS）已经鉴定出多个与绝经年龄（AOM）相关的基因变异，但大多数研究都集中在加性模型（Additive Model）下，而对隐性模型（Recessive Model）的探索相对较少。
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研究结果
1.CCDC201基因变异p.(Arg162Ter)与绝经年龄显著相关
研究团队在隐性模型和加性模型下对来自冰岛、英国、丹麦和挪威的174,329名绝经后女性（冰岛样本数n = 27,281，英国n = 137,906，丹麦n = 5,978，挪威n = 3,161）进行了绝经年龄（AOM）的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析（排除了子宫切除术和/或卵巢切除术等外科手术的影响）。研究分析了3930万个序列变异与AOM的关联（图1）。研究发现了一个与绝经年龄（AOM）显著相关的低频截断变异，即CCDC201基因中的p.(Arg162Ter)变异（rs117316434）。
图1. CCDC201基因位点（7q12.3）区域的关联图
2.CCDC201基因变异对绝经年龄的影响
研究发现，在携带p.(Arg162Ter)变异的女性中，该变异的纯合子与杂合子及非携带者相比，绝经年龄平均提前了9年。在四个群体中样本量最大的英国群体中，该关联在全基因组范围内具有显著性，在其余三个样本集的联合分析中也具有显著性（图2，表1）。冰岛样本中，6名携带纯合子变异的女性的平均绝经年龄为40岁，而非携带者的平均绝经年龄为48岁（差异8年）。英国样本中，16名携带纯合子变异的女性平均绝经年龄为40.8岁，而非携带者的平均绝经年龄为50.3岁（差异9.5年）。在丹麦和挪威样本中，尽管样本量较小，但也观察到类似的趋势，分别为10年和7.6年的提前。
图2. 不同人群和基因型下的绝经年龄分布情况
AOM（绝经年龄）数据可用于将早发性绝经（EM，45岁前绝经）和原发性卵巢功能不全（POI，40岁前绝经）定义为病例对照性状。如预期，纯合子患EM的风险极高，其中93%的纯合子在45岁前进入绝经，而杂合子和未携带者中这一比例为11%。纯合子患POI的风险也很高（表2），其中33%的纯合子（27名女性中的9名）在40岁前进入绝经，而杂合子和未携带者中这一比例为3%。有研究表明，当女性被要求回忆其绝经年龄时，通常倾向于报告以0或5结尾的年龄，研究也观察到类似的趋势。假设报告绝经年龄恰好为40岁的女性中有一半实际低于40岁，估计纯合子患POI的概率为46%（，而杂合子和未携带者的概率为4%。基于从AOM推导出的POI估计值，p.(Arg162Ter)纯合性导致的POI病例占比为0.19%，这与基于英国生物样本库50万全基因组测序（WGS）数据集中POI的比例一致，其中571例POI病例中观察到1名纯合子（0.17%）。
3.生育能力的影响
研究发现携带CCDC201基因p.(Arg162Ter)纯合变异的女性平均比其他女性少生一个孩子。在携带该变异的女性中，只有16%在30岁之后仍有生育，而在非携带者中，这一比例高达51%。17名携带该变异的纯合子女性的最后一次生育年龄比非携带者平均提前了5年（见表3）。此外，纯合女性更可能没有孩子或仅有一个孩子，而非携带者和杂合女性的子女数则更多（图3）。与此一致的是，纯合女性在电子健康记录中被诊断为不孕症的风险更高。研究还发现，携带p.(Arg162Ter)变异的女性患不孕症的风险显著增加。具体而言，这些女性被诊断为不孕症的几率是非携带者的7.3倍。
研究团队还分析了p.(Arg162Ter)变异对34个其他生殖、人体测量和激素特征的影响。然而，除了对绝经年龄和生育能力的显著影响外，p.(Arg162Ter)变异未对性激素水平、体重指数（BMI）或男性生殖能力等其他指标表现出显著关联。这表明该变异的效应主要集中在女性的卵巢功能上。
图3. 不同人群和基因型下的生育年龄和生育子女数量的分布情况
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研究结论
该研究的结果表明，携带CCDC201基因p.(Arg162Ter)突变的女性可能需要更早进行生殖健康咨询和相关干预，以应对潜在的提前绝经及其带来的健康风险。该突变的识别为早期诊断和预防措施的制定提供了重要依据。例如，可以建议携带该突变的女性考虑早期冻卵或其他生育保留措施，以减少生育能力下降带来的负面影响。此外，这一发现也为生殖健康领域的个性化医疗和基因筛查提供了新的思路，帮助识别高风险个体，从而制定更为有效的管理方案。
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参考文献
Oddsson A, Steinthorsdottir V, Oskarsson GR, et al. Homozygosity for a stop-gain variant in CCDC201 causes primary ovarian insufficiency. Nat Genet. 2024;56(9):1804-1810.
文献分享丨 侯栋
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