1 Amyloid-beta and tau protein beyond Alzheimer's disease
淀粉样蛋白β和tau蛋白超越阿尔茨海默病
Morteza Abyadeh, Vivek Gupta, Joao A Paulo, Arezoo Gohari Mahmoudabad, Sina Shadfar, Shahab Mirshahvaladi, Veer Gupta, Christine T O Nguyen, David I Finkelstein, Yuyi You, Paul A Haynes, Ghasem H Salekdeh, Stuart L Graham, Mehdi Mirzaei | Macquarie University, Australia
Jun 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：淀粉样蛋白β肽 (Aβ) 和 tau 蛋白失调的聚集体在阿尔茨海默病发病机制中发挥关键作用，被认为是这种破坏性疾病的主要病理学标志。在生理上，这两个标志是在正常人体内产生的。在病理条件下，异常表达、翻译后修饰、构象变化和截短可使蛋白质易于聚集，参与特定疾病相关的级联反应。最近的研究表明 Aβ 和 tau 蛋白的异常行为与各种神经系统疾病之间存在关联，例如帕金森病和肌萎缩侧索硬化，以及青光眼和年龄相关性黄斑变性等视网膜神经退行性疾病，此外，这些蛋白质与心血管疾病、癌症、创伤性脑损伤和糖尿病有关，成为导致死亡的主要原因。Aβ和tau蛋白是几种神经退行性疾病的公认致病因子，尤其是阿尔茨海默病；越来越多的证据表明，这些因素在其他疾病中也存在，并提供了其聚集和发病机制的分子机制。然而，关于这些病理因素在其他疾病中的作用的研究是有限的。这些疾病中蛋白质表达和修饰改变的原因是多因素的，可能因具体情况而异。一种可能的解释是，Aβ和tau蛋白除了在神经退行性变中的作用外，还参与各种细胞过程。它们参与信号通路、突触功能和神经元可塑性，它们的失调可能导致不同疾病的病理过程。
来自澳大利亚麦考瑞大学Mehdi Mirzaei团队认为，在心血管疾病中，Aβ和tau可能参与血管功能障碍，并导致脑血管病理。在糖尿病中，这些蛋白质可能会导致与该疾病相关的神经元损伤和认知障碍。这些疾病中Aβ和tau蛋白改变的存在可能表明神经退行性机制的潜在参与，但它们的单独存在似乎并不具有特异性。然而，这些蛋白质可能在细胞功能障碍中发挥关键作用，并有助于每种疾病的病理学进展。包括反式和顺式构象在内的构象变化可能会诱导不同程度的毒性，这在这些疾病中还没有得到很好的研究。关于它们作为诊断和治疗生物标志物的潜力，还需要进一步的研究。尽管Aβ和tau在阿尔茨海默病背景下已被广泛研究，但它们作为其他疾病的生物标志物的用途仍在探索中。重要的是要考虑这些生物标志物在不同条件下的特异性和敏感性，以及它们与疾病进展和治疗反应的相关性。利用Aβ和tau作为非神经退行性疾病的诊断和治疗标志物，可能需要量身定制的方法和全面的评估来确定其临床实用性。除了Aβ和tau蛋白外，这些因子的上游调节因子，如mTOR信号传导和Pin1，已被认为是减缓或预防疾病进展和改善疾病症状的其他潜在治疗靶点。总的来说，阿尔茨海默病以外的疾病中Aβ和tau蛋白的改变表明了共同的机制和对发病机制的潜在贡献。有必要进一步研究这些蛋白质在不同条件下的具体作用，评估其诊断价值，并探索其作为治疗靶点的潜力。
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2 Machine learning applications in stroke medicine: advancements, challenges, and future prospectives
机器学习在脑卒中医学中的应用：进展、挑战和未来展望
Mario Daidone, Sergio Ferrantelli, Antonino Tuttolomondo | University of Palermo, Italy
Apr 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：中风是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因，因此需要开发先进技术来改善其诊断、治疗和患者预后。近年来，机器学习技术已成为中风医学领域有前途的工具，能够高效分析大规模数据集并促进个性化和精准医疗方法。文章全面概述了机器学习在中风医学中的应用、挑战和未来方向。最近推出的机器学习算法已广泛应用于中风医学的所有领域。机器学习模型在成像分析、诊断中风亚型、风险分层、指导医疗和预测患者预后方面表现出了显著的准确性。尽管机器学习在中风医学领域具有巨大潜力，但仍必须解决几个挑战。这些挑战包括需要标准化和可互操作的数据收集、强大的模型验证和泛化，以及围绕隐私和偏见的道德考虑。此外，将机器学习模型整合到临床工作流程中并建立监管框架对于确保其在常规中风护理中的广泛采用和影响至关重要。机器学习有望通过实现精确诊断、量身定制的治疗选择和更好的预后来彻底改变中风医学。临床医生、研究人员和技术人员之间的持续研究和合作对于克服挑战和充分发挥机器学习在中风护理中的潜力至关重要，最终可以改善患者的治疗效果和生活质量。本综述旨在总结机器学习在中风诊断、治疗和预后评估方面的所有当前影响。同时，本文的另一个目的是探索这些技术在对抗这种致残疾病方面可以提供的所有未来前景。
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3 Impact of apolipoprotein E isoforms on sporadic Alzheimer's disease: beyond the role of amyloid beta
载脂蛋白E亚型对散发性阿尔茨海默病的影响：超越淀粉样蛋白β的作用
Madia Lozupone, Francesco Panza | University of Bari Aldo Moro, Italy
Jan 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：人类载脂蛋白E（ApoE）是一种结合胆固醇和磷脂的299个氨基酸的分泌型糖蛋白，由位于19q13.32位点的载脂蛋白E基因（APOE）编码，有三种常见的异构体（ApoE2、ApoE3和ApoE4）。载脂蛋白是一种胆固醇转运体，对细胞膜脂质双层的生物物理学有影响，但它在中枢神经系统病理生理学中的功能，与其脂质转运功能没有直接关系。越来越多的证据表明，APOE通过参与其他生物过程，如转录调节、线粒体代谢、免疫反应和对饮食因素的反应，具有其他功能。在中枢神经系统中，载脂蛋白在与突触周转和树突重组相关的膜重塑过程中，在胆固醇运输方面起着关键作用。载脂蛋白主要来自星形细胞，在生理条件下分泌绝大多数的载脂蛋白，在病理条件下来自激活的小胶质细胞，在某些损伤条件下来自血管壁细胞、脉络丛和神经元本身。载脂蛋白在抑制脑部炎症反应方面的免疫调节作用是众所周知的，并因其异构体而异。值得注意的是，在衰老和/或压力期间，神经元的载脂蛋白表达被诱导以促进神经元的修复和重塑。
来自意大利巴里阿尔多莫罗大学Madia Lozupone团队认为，ApoE亚型对散发性阿尔茨海默病的影响早已被研究；然而，APOE对健康和病理性人脑的影响尚不完全清楚。ApoE在人类中的作用取决于ApoE亚型、大脑区域、衰老和神经损伤。APOE e4是散发性阿尔茨海默病的最强遗传风险因素，考虑到它在影响淀粉样蛋白-β肽代谢中的作用。APOE基因变异可能增加或降低阿尔茨海默病风险的确切机制尚不完全清楚，但已知APOE也会直接和间接影响tau介导的神经退行性变、脂质代谢、神经血管单位和小胶质细胞功能。与ApoE的生物学功能一致，ApoE4亚型显著改变了与胆固醇稳态、转运和髓鞘形成相关的信号通路。APOE基因型也对临床阿尔茨海默病表型及其结果产生异质性影响。不仅在学习和记忆方面，而且在发病前出现的神经精神症状方面。阐明阿尔茨海默病相关病理与神经精神症状之间的关系，特别是阿尔茨海默病患者的自杀意念，可能有助于阐明潜在的病理生理过程及其预后。最近被批准用于治疗阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白-β药物的效果可能受到APOE基因型的影响。
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4 Single-neuron neurodegeneration as a degenerative model for Parkinson's disease
单神经元神经退行性变作为帕金森病的退行性模型
Sandro Huenchuguala, Juan Segura-Aguilar | University of Chile, Chile
Mar 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：未能将基于外源性神经毒素的临床前研究获得的成功结果转化为治疗帕金森病的新药是一个大问题。这些失败的原因在于具有外源性神经毒素（如6-羟基多巴胺）的临床前模型，这些神经毒素诱导极快、大量和广泛的退化过程，这与含神经黑色素的多巴胺能神经元的极慢退化过程形成对比。特发性帕金森病患者黑质纹状体系统退行性过程的极其缓慢的进展是由于 (i) 退行性模型，其中内源性神经毒素的神经毒性作用影响单个神经元； (ii) 不严重的神经毒性事件； (iii) 触发退化过程的神经毒素是在含有神经黑色素的多巴胺能神经元内产生的。
来自智利大学Juan Segura-Aguilar团队已观察到，适合单一神经元退化模型的内源性神经毒素是氨基色素，因为 (i) 它是在含有神经黑色素的多巴胺能神经元内产生的；(ii)不会引起广泛的神经毒性作用；(iii)它触发了特发性帕金森病中黑质纹状体系统退化过程中涉及的所有机制。Kelch样ECH相关蛋白1/红细胞衍生核因子2相关因子2 (KEAP1/NRF2)途径的激活与谷胱甘肽转移酶基因的转录激活有关。研究类黄酮芦丁或尼古丁对氨基色素神经毒性作用的神经保护作用是否与KEAP1/NRF2途径的激活有关是很有意思的。因此，寻找激活KEAP1/NRF2途径并抑制氨基色素神经毒性作用的分子可能有助于为未来旨在阻止或减缓特发性帕金森病进展的临床研究寻找潜在的新分子。
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5 Type-B monoamine oxidase inhibitors in neurological diseases: clinical applications based on preclinical findings
B型单胺氧化酶抑制剂在神经系统疾病中的应用：基于临床前研究结果的临床应用
Marika Alborghetti, Edoardo Bianchini, Lanfranco De Carolis, Silvia Galli, Francesco E Pontieri, Domiziana Rinaldi | IRCCS-Fondazione Santa Lucia, Italy
Jan 2024 NEURAL REGENERATION RESEARCH
关于文章：B型单胺氧化酶抑制剂，包括西格列汀、拉萨吉林和萨芬胺，可用于治疗帕金森病，改善患者运动症状，其对帕金森病的非运动症状，如情绪偏移、认知障碍、睡眠障碍和疲劳也有益处。临床前研究表明，B型单胺氧化酶抑制剂在帕金森病和其他神经退行性疾病中具有强大的神经保护潜力，可以减少氧化应激，刺激神经营养因子的产生和释放，特别是胶质细胞系神经营养因子，支持多巴胺能神经元。此外，沙芬胺可能干扰神经退行性机制，抵消基底神经节运动回路中过多的谷氨酸，减少兴奋性毒性造成的死亡。由于具有双重作用机制，新一代的B型单胺氧化酶抑制剂，包括沙芬胺，在其他神经系统病症方面正引起人们的兴趣，目前已有许多临床前研究支持。潜在的应用领域涉及癫痫、杜兴氏肌肉萎缩症、多发性硬化症，尤其是缺血性脑损伤。意大利罗马大学Sant'Andrea大学医院的Domiziana Rinaldi所在团队在发表于《中国神经再生研究(英文版)》 (Neural Regeneration Research)2024年1期的综述中，总结了西格列汀、拉萨吉兰和沙芬胺在帕金森病及其他疾病中的临床前和临床药理学作用，重点是未来可能的治疗应用。
大量的临床前证据表明，MAOB抑制剂可能通过不同于传统的增加多巴胺神经传递的机制使PD和其他神经系统疾病受益。特别是，这些药物的抗氧化和潜在的神经保护作用以及对神经营养因子和影响神经元存活的基因产品的合成的刺激作用，可能代表了这些药物的疾病修饰活性的基础。此外，最近的MAOB抑制剂safinamide的双重作用机制，通过结合多巴胺能刺激和抑制谷氨酸能过度驱动的后果，可能进一步在治疗帕金森病症状和非症状方面表现出益处。
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