观点
退行性病
与再生
报道导致过量丙酮醛可能是导致糖尿病相关神经变性病的分子机制
西班牙巴利阿里群岛大学 Miquel Adrover团队
16 世纪初，帕拉塞尔苏斯提出：“剂量决定毒性”。这个原则可以适用于所有生物体，也适用于它们的器官和细胞。大脑及其胶质细胞和神经元细胞也不例外。即使是那些对脑细胞生命至关重要的小化合物，如果服用过量也会变得非常有毒。其中一种化合物是葡萄糖，大脑从中获得大部分高能量需求，以恢复离子梯度（在突触后电位期间消散）或摄取神经递质。其中大部分被神经元消耗，而神经胶质细胞（主要是星形胶质细胞）仅占能量消耗的 20%。然而，星形胶质细胞摄取的葡萄糖（大约是大脑摄取葡萄糖的一半）高于它们的能量需求。对此的一个可能解释是糖酵解衍生的含有能量的分子转移到神经元，这就是星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭的假设。星形胶质细胞在突触激活期间摄取的谷氨酸会触发葡萄糖摄取（通过它们的葡萄糖转运蛋白1 ）和有氧糖酵解。它的主要产品之一是乳酸，然后转移到神经元，在那里，它通过转化为丙酮酸来产生能量。后来，丙酮酸进一步用于神经元糖酵解。如果星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说成立，神经元将优先从乳酸而不是葡萄糖中获取能量。然而，这个想法在某种程度上是有争议的，因为其他数据表明葡萄糖（通过特定的神经元葡萄糖转运蛋白3和4摄取）是神经元的主要（如果不是唯一）能量底物。
来自西班牙巴利阿里群岛大学 Miquel Adrover团队认为，在高血糖状态下，神经元似乎会增加葡萄糖摄取，从而导致葡萄糖代谢受损和丙酮醛过度产生。过量的丙酮醛不能被神经元乙二醛酶系统有效消除，因为在糖尿病下会导致异常高的丙酮醛浓度，从而与神经元细胞质分子发生异常反应，形成晚期糖基化终产物。长寿命蛋白是其主要靶点之一，它们的糖基化会导致物理化学性质的变化和功能障碍，同时也会阻碍蛋白酶体的识别。在某些情况下（如α-突触核蛋白），丙酮醛衍生的晚期糖基化终产物的形成通过形成对神经元致命的有毒可溶性低聚物刺激蛋白质聚集。此外，丙酮醛可能会与神经元膜内叶中的氨基磷脂发生反应，从而改变膜与参与释放神经递质的蛋白质机制的相互作用模式，并改变携带多巴胺的突触小泡的组成。此外，更高的丙酮醛浓度似乎阻碍了细胞中的抗氧化防御，从而导致更高的氧化物种。所有这些有害机制构成了一种强大的毒物学混合物，必须产生严格的神经元损伤。因此，我们可以认为糖尿病将必需的神经元糖酵解转化为二羰基（主要是丙酮醛）的强大来源，二羰基能够破坏生物大分子并干扰精细调节的神经元代谢。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年5期发表。
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https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.385306
引用本文：
Uceda AB, Leal-Perez F, Adrover M (2024) Protein glycation: awolf in sweet sheep’s clothing behind neurodegeneration. Neural Regen Res 19(5):975-976. Doi.org/10.4103/1673-5374.385306
