NRR文章分享：江西省人民医院徐仁伵教授团队深入阐述肌萎缩性脊髓侧索硬化的致病机制

江西省人民医院徐仁伵教授团队

撰文：胡禹殊，陈文志，魏彩辉，李数，江师师，王欣欣，徐仁伵

肌萎缩性脊髓侧索硬化是一种运动系统的神经退行性疾病，其特征是大脑、脑干和脊髓的上下运动神经元的进行性丧失。该疾病通常进展迅速，表现为持续加重的肌肉无力、萎缩。患者平均在初始症状出现后3-5年内因呼吸衰竭而死亡[1]。尽管经过多年的研究，其病因仍未得到解释，了解和治疗该疾病的道路依然漫长。就目前的研究表明，肌萎缩性脊髓侧索硬化很可能不是由单一因素引起的，而是由分子和遗传途径之间复杂的相互作用所介导的综合机制，其进展涉及到多条细胞过程。不同复杂机制间相互作用进一步加大了明确致病因素的困难。

中国江西省人民医院徐仁伵团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Pathological mechanisms of amyotrophic lateral sclerosis”的综述。该文介绍了肌萎缩性脊髓侧索硬化发病的可能机制及相关致病基因，提出该疾病导致的神经变性和神经元死亡更可能是多种机制的组合，而非单一因素所致。此外还提及了当前肌萎缩性脊髓侧索硬化的治疗现状以及正在研究中的新兴疗法。这些针对不同方向上的新疗法将有助于人们增进对肌萎缩性脊髓侧索硬化内在致病原理的了解。

肌萎缩性脊髓侧索硬化是一种运动系统的神经退行性疾病，其具体病因依然不明，且目前尚无有效的治疗方案。虽然大约10%的肌萎缩性脊髓侧索硬化可被归类为家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化，其余90%则属于没有家族性疾病史病因不明的散发性肌萎缩性脊髓侧索硬化，但遗传因素在某种程度上仍是大多数肌萎缩性脊髓侧索硬化患者发病的重要原因，且具有很高的遗传率[2, 3]。随着分子遗传学技术的不断发展，人们已经发现了50多种潜在的疾病修饰或致病基因，其中家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化相关的4种主要致病基因SOD1，TARDBP，FUS和C9ORF72发生致病变异的频率最高[4]。虽然经过了多年的研究后，但肌萎缩性脊髓侧索硬化的具体致病机制仍未明确，目前来看其病理生理机制可能是由分子和遗传途径之间复杂相互作用介导的多种机制的组合，而非单一因素所致。当前已经提出了多种疾病机制，包括谷氨酸兴奋性毒性、自由基介导的氧化应激、线粒体结构和功能异常、蛋白质稳态、RNA代谢异常、DNA损伤和修复受损、神经炎症、少突胶质细胞功能障碍以及轴突转运缺陷等（图1）。徐仁伵等讨论了肌萎缩性脊髓侧索硬化目前可能的发病机制及细胞通路，并对4种主要的致病基因及相关的通路机制进行综述，希望能对人们了解肌萎缩性脊髓侧索硬化的致病机理，探索针对肌萎缩性脊髓侧索硬化不同靶点的治疗策略提供帮助。

图1肌萎缩性脊髓侧索硬化致病机制（图源：Hu et al., Neural Regen Res, 2024）

谷氨酸和γ-氨基丁酸作为中枢神经系统中主要的兴奋性和抑制性神经递质对于维持兴奋性-抑制信号平衡，确保细胞的正常功能发挥了关键的作用[5]。兴奋性/抑制性的不平衡可诱发所谓的兴奋性毒性，从而有助于肌萎缩性脊髓侧索硬化患者的皮质过度兴奋和功能障碍[5-7]。越来越多的证据表明，肌萎缩性脊髓侧索硬化可能起源于大脑皮质。皮质过度兴奋性已被确定是散发性肌萎缩性脊髓侧索硬化和家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化病例的早期特征[6, 8]，其能够通过谷氨酸介导的兴奋过程介导肌萎缩性脊髓侧索硬化的神经元退化的，因为这种兴奋性毒性会通过增加Na+和Ca2+离子的流入来激活Ca2+依赖的酶途径或通过产生自由基来促进神经变性[9-11]。

氧化应激作为肌萎缩性脊髓侧索硬化的主要起始因素，与肌萎缩性脊髓侧索硬化的线粒体功能障碍密切相关。活性氧会损害线粒体-内质网接触上的通信, 破坏其对线粒体生物能量、内质网应激、自噬和炎症的生理控制，并最终导致细胞死亡[12]。线粒体作为活性氧的主要来源，可调节钙稳态，并产生活性氧作为电子传递链的副产物，而这种电子传递链的功能障碍会导致线粒体耗氧和活性氧产生水平增加，同时减少ATP合成和DNA修复，且线粒体功能障碍也会引发肌萎缩性脊髓侧索硬化的氧化应激和谷氨酸兴奋性毒性[13]。而兴奋性毒性所导致Ca2+流入细胞增加也会触发Ca2+进入线粒体，会加重线粒体功能障碍，进一步产生活性氧，造成细胞死亡[13]。这种恶性循环会不断加剧神经元的退行性病变，促进肌萎缩性脊髓侧索硬化疾病进展。

蛋白质稳态是指平衡新翻译的蛋白质的生产与错误折叠或聚集的蛋白质的降解，以维持蛋白质的内稳态，并通过蛋白质质量控制及时降解错误折叠的蛋白质及其聚集物，从而确保新翻译的蛋白质正确折叠[14]。包括肌萎缩性脊髓侧索硬化在内的多种神经退行性疾病的病理标志是错误折叠的蛋白质和蛋白质聚集体在受影响的神经元和周围的支持细胞内的积累，这表明调节蛋白质稳态的机制受损[15]。

当未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中大量积累，超出了分子伴侣协助折叠的能力和降解系统清除错误折叠蛋白质的极限时，往往会对内质网造成损害，这被称为内质网应激[16]。此时内质网将会启动各种信号通路称为未折叠蛋白反应，以维持细胞活力和恢复蛋白平衡[16]。有研究显示，内质网应激和异常的未折叠蛋白反应在肌萎缩性脊髓侧索硬化的发病机制中起核心作用，可通过激活内质网应激诱导的自噬可能会增加细胞毒性，而自噬抑制后则可以减少细胞死亡，缓解内质网应激有助于延迟 肌萎缩性脊髓侧索硬化的疾病进展，针对内质网蛋白平衡和未折叠蛋白反应的治疗已显示出保护作用[17-20]。

真核细胞中细胞质蛋白的降解由2个主要途径调节：即，泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体系统。通常，泛素-蛋白酶体系统优先降解短命的和错误折叠的蛋白质，而长命的蛋白质和不能展开的蛋白质，甚至整个细胞器，则由自噬-溶酶体系统降解[21]。在肌萎缩性脊髓侧索硬化等神经退行性疾病中，泛素-蛋白酶体系统可能出现功能失调，导致不适当的蛋白质降解和蛋白质积累，从而造成细胞凋亡[22]。而自噬-溶酶体系统是一种细胞内溶酶体依赖性降解机制，在维持细胞稳态方面发挥关键作用。神经元特别容易受到自噬溶酶体系统的损害，导致无法清除有毒的蛋白质聚集物和受损的细胞包涵体，运动神经元中自噬功能失调可能是肌萎缩性脊髓侧索硬化中有毒聚集物病理形成的一个重要因素[15, 22]。自噬作为其它致病机制的汇合点，可能会与肌萎缩性脊髓侧索硬化所致的其它细胞功能障碍相互影响，前面4种肌萎缩性脊髓侧索硬化致病基因均在不同程度上参与诱导了自噬功能障碍的发生[15]。

RNA代谢失调是肌萎缩性脊髓侧索硬化发病机制的一个关键特征，包括转录缺陷、可变剪接变化、微小RNA生物生成、应激颗粒形成和RNA核细胞质转运[23]。与肌萎缩性脊髓侧索硬化相关的RNA结合蛋白（如FUS，TDP-43）突变可能导致蛋白功能的丧失或者毒性功能获得。而核细胞质运输缺陷同样在肌萎缩性脊髓侧索硬化中发挥总要作用。该运输机制蛋白的功能丧失或功能获得可以增强或减少肌萎缩性脊髓侧索硬化模型的毒性[24]。

DNA损伤和DNA修复缺陷长期以来一直与神经变性有关，相关基因的突变会导致包括肌萎缩性脊髓侧索硬化在内的多种神经退行性疾病[25]。就目前来看，肌萎缩性脊髓侧索硬化中DNA损伤的增加可能是通过2种机制发生的：（i）基因毒性因子的增加，包括接触或产生新的有毒物质或增加现有的病原体发生；（ii）DNA修复的减少，包括DNA修复缺陷或DNA损伤反应中组件的抑制或丢失[25]。此外，肌萎缩性脊髓侧索硬化中的星形胶质细胞也可通过诱导自噬失调等多种方式参与促进DNA损伤、加速运动神经元损伤[25]。

有越来越多的证据表明神经炎症在肌萎缩性脊髓侧索硬化疾病的发病和进展中起着核心作用。在肌萎缩性脊髓侧索硬化患者中，神经炎症主要表现为先天性免疫反应，这是一种非细胞自主的神经变性和神经元损失机制，其病理特征是星形胶质细胞和小胶质细胞的激活、免疫细胞（如T淋巴细胞）的浸润和炎症细胞因子的过度产生[26]。当发生神经炎症时，神经胶质细胞会通过3种主要途径来激活细胞内信号通路：（i）Janus激酶-信号转导器和转录激活剂途径；（ii）活化B细胞的丝裂原活化蛋白激酶-核因子κ轻链增强子途径；（iii）NLRP3炎症小体通路。星形胶质细胞能通过多种机制为神经元提供结构和代谢支持，肌萎缩性脊髓侧索硬化早期的神经炎症反应会激活星形胶质细胞NF-κB的活化从而引起广泛的小胶质细胞增殖和淋巴细胞浸润，这对运动神经元具有保护作用，但在疾病后期，星形胶质细胞NF-κB依赖性小胶质细胞激活则会进一步加快疾病进展[27]。

少突胶质细胞是中枢神经系统中的髓鞘细胞，能够参与运动神经元中能量代谢物的运输。研究表明肌萎缩性脊髓侧索硬化相关SOD1突变的过度表达会导致少突胶质细胞变性和死亡，而选择性地从运动神经元中去除突变的SOD1G37R会显著延迟疾病的发生，但不会改变疾病的发展[28]。

轴突运输缺陷是肌萎缩性脊髓侧索硬化中最早观察到的损害之一，可能与肌萎缩性脊髓侧索硬化的发病机制有关，但其根本原因仍不清楚[29]。在肌萎缩性脊髓侧索硬化中，运动神经元的轴突长达1m，而轴突转运缺陷导致其缺乏有效的细胞内运输来维持运动神经元的结构和功能，其与神经变性密切相关[30]。已经发现肌萎缩性脊髓侧索硬化中存在线粒体运输异常和囊泡转运异常。前者会造成线粒体在细胞内分布异常从而影响神经元的正常功能。而后者则被证明会最终导致蛋白质积累和高尔基体碎裂[29, 31]。

遗传和环境因素的复杂相互作用可能是导致关键分子途径功能障碍，并最终导致神经退行性病变，造成肌萎缩性脊髓侧索硬化疾病发展。由于大部分散发性肌萎缩性脊髓侧索硬化的遗传风险仍不明确，综述最后对目前最广泛研究的肌萎缩性脊髓侧索硬化致病基因SOD1，TARDBP，FUS和C9ORF72以及它们相关的致病机制进行了回顾总结。

就目前的研究结果来看，肌萎缩性脊髓侧索硬化的神经变性和神经元死亡更可能是多种机制的协同作用，这或许能解释单一治疗方案无法起效的原因。针对肌萎缩性脊髓侧索硬化不同靶点，人们仍在努力探索有前景的治疗策略。虽然障碍很多，但有许多研究正在进行中，研究人员依然在努力探索治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化的新疗法，这将有助于人们不断增进对肌萎缩性脊髓侧索硬化致病机制的理解。

此次综述主要是对既往主要的肌萎缩性脊髓侧索硬化潜在疾病机制的归纳总结，受限于文章篇幅原因，并未对具体通路机制进行更深入的阐述。部分研究证据相对较少的机制或信号通路也并未提及。关于肌萎缩性脊髓侧索硬化的发病机制、突变相关的病理机制以及传播性病例背后的机制仍有许多问题有待发现，但随着近年来神经科学领域分子生物学的快速发展，相信对肌萎缩性脊髓侧索硬化相关途径的理解将继续提高。

作者介绍：

第一作者：胡禹殊。

通讯作者：徐仁伵，南昌医学院临床学院副院长，江西省人民医院/南昌医学院第一附属医院党委委员、主任医师/二级教授，博士生导师。神经内科科室主任/教研室主任，江西省神经病学研究所负责人，江西省神经病学重点实验室主任，江西省神经病学临床研究中心主任，江西省神经疾病质控中心主任，江西省卒中中心主任。硕士毕业于武汉大学医学院、博士毕业于华中科技大学同济医学院，德国乌尔姆大学、美国路易威尔大学博士后。赣鄱英才“555”工程领军人才、江西省卫生系统学术和技术带头人培养对象、“215人才工程”赣江特聘教授、江西省卫生系统突出贡献的中青年专家、江西省百千万人才。江西省医学会神经病学分会候任主任委员、中华医学会神经病学分会委员、中国老年医学学会神经科学分会常委兼锥体外系组长、中国医师协会神经内科医师分会委员。

获6项国家自然科学基金项目资助，1项国家科技支撑计划项目和多项省部级项目资助。长期从事帕金森病、肌萎缩侧索硬化的临床和实验研究。至今发表学术论文300多篇，其中英文SCI收录70余篇。其成果先后发表于《JAMA Neurology, IF 11.46》, 《International Journal of Biological Sciences, IF 10.08》, 《Frontiers in Immunology, IF 8.8》,《Neural Regeneration Research, IF 6.1》, 《Molecular Neurobiology, IF 5.7》, 《Frontiers in Aging Neuroscience, IF 5.7》, 《Frontiers in Neuroscience, IF 5.2》, 《Frontiers in Neurogenetics, IF 4.151》等国际著名杂志。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年5期发表。

引用本文：

Hu Y, Chen W, Wei C, Jiang S, Li S, Wang X, Xu R (2024) Pathological mechanisms of amyotrophic lateral sclerosis. Neural Regen Res 19(5):1036-1044.