导语：抗HER2后线治疗新思路！
近日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士/李俏教授团队主导的一项II期临床研究成果在BMC Cancer上发表。该研究评估了“吡咯替尼联合节拍化疗”后线治疗复发难治性HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性。
值得一提的是，该研究所有入组患者此前均接受过至少一种抗HER2治疗方案，且既往治疗的中位线数高达4线，表明患者群体抗HER2治疗的耐药性较高。总体而言，这项研究为抗HER2治疗耐药的复发难治性乳腺癌提供了新的后线治疗选择。
乳腺癌已超过肺癌，成为全球确诊人数最多的肿瘤，2020年新增病例达226万。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的20%~25%，其特点是肿瘤侵袭性强，若不及时治疗，预后较差。抗HER2药物的研发与应用，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及抗体偶联药物（ADC），显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存和预后。然而，部分患者在抗HER2治疗后仍不可避免地会出现耐药问题。
目前，HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗后的标准治疗选择是ADC，如德曲妥珠单抗；此外，吡咯替尼联合卡培他滨也已在中国获批，用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。然而，针对HER2阳性转移性乳腺癌的三线及后线治疗标准尚未确定，仍需进一步研究以优化患者的长期治疗策略。
吡咯替尼是一种新型口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够高效靶向EGFR/HER1、HER2和HER4等受体。在临床实践中，以吡咯替尼为基础的联合治疗方案已被广泛应用于HER2阳性转移性乳腺癌的一线及后续治疗中，并在该类患者中展现出显著的疗效。其联合治疗策略不仅延长了患者的生存期，还在疾病控制方面带来了较为理想的临床获益。
节拍化疗指的是持续使用极低剂量的化疗药物，在不延长用药间隔的情况下，保持持久的抗肿瘤活性，同时减少不良反应的发生。既往研究表明，持续口服依托泊苷（一种细胞周期特异性化疗药）在多种恶性肿瘤的治疗中展现出良好的临床疗效和较低的毒性反应，这些肿瘤包括上皮性卵巢癌、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌以及转移性乳腺癌等。
本项单臂、前瞻性II期研究旨在评估吡咯替尼联合节拍依托泊苷在复发难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入22例在曲妥珠单抗治疗期间或治疗后出现疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者。所有患者均接受吡咯替尼（400mg 口服，持续给药）联合节拍依托泊苷（50mg 口服，每日1次，第1-21天），每28天为一个治疗周期。研究的主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）和安全性。
患者总体特征显示：中位年龄为57岁，54.5%的患者为激素受体阳性%，72.7%的患者存在内脏转移，36.4%的患者发生了脑转移。既往治疗线数的中位数为4线（范围为2-7线），其中59.1%的患者接受了3线或以上的治疗。此外，86.4%的患者曾接受TKI治疗，4.5%的患者接受过ADC治疗。
本研究共20例患者可用于疗效评估，分析结果显示，其中6例患者（30%）达到部分缓解，10例患者（50%）疾病稳定，4例患者（20%）疾病进展。整体治疗效果方面，ORR为30%，DCR达到80%，CBR为65%。截至2023年8月的随访期间，共13例患者（65.0%）因肿瘤进展去世。患者的中位PFS为9.0个月，中位OS为27.0个月。
表：疗效数据汇总
亚组分析结果表明，接受过1至2线治疗的8例患者中位PFS达到10.0个月，而接受3线及以上治疗的12例患者中位PFS为8.0个月。此外，对于17例既往接受过TKI治疗的患者，其中位PFS为9.0个月；而3例未接受过TKI治疗的患者中位PFS为10.0个月。
安全性方面，研究中最常见的不良事件包括腹泻（75%）、恶心（45%）、手足综合征（40%）、呕吐（30%）和脱发（25%），未观察到4级或致命性不良事件。通过药物减量或停药，这些不良反应都得到了有效缓解。总体来看，吡咯替尼联合节拍依托泊苷的耐受性良好，安全性可控，为患者提供了一个较为安全的治疗选择。
论文指出，这项单臂、前瞻性II期研究是首个专门针对复发难治性HER2阳性转移性乳腺癌患者，在后线治疗中评估吡咯替尼联合节拍依托泊苷疗效和安全性的研究。试验结果显示，该联合治疗策略在该患者群体中表现出良好的临床获益，ORR为30.0%，DCR为80.0%。患者的中位PFS为9.0个月，中位OS达27.0个月，显示出整体上安全且有效的治疗效果。
该研究提供了口服依托泊苷节拍化疗联合吡咯替尼在临床应用中的支持性证据，为抗HER2治疗耐药后的复发难治性乳腺癌患者的后线治疗提供了新的选择和思路。
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