前言
复发和转移是晚期乳腺癌患者死亡的主要原因之一。特别是对于那些人表皮生长因子受体2（HER2）低表达型的患者，由于其治疗选择相对有限，面临更大的挑战。这类患者通常对常规的治疗方案反应较差，使得临床治疗变得更加复杂。
在这种背景下，布拉格治疗作为一种新型的放免联合治疗模式，展现出了良好的应用前景。这种治疗方法通过结合放疗和免疫疗法，旨在增强肿瘤细胞的敏感性，并激活机体的免疫反应，从而有效抑制肿瘤的生长和转移。近年来，越来越多的研究和临床试验开始探索布拉格治疗在晚期乳腺癌中的应用，初步结果显示其在改善患者生存质量和延长生存期方面具有积极的效果。
本文报道了1例术后、放化疗后、胸壁复发的乳腺癌患者，其采用布拉格治疗4个周期后实现整体肿瘤退缩，特异性免疫细胞的占比明显升高，现定期随访中。
病史简介
患者，女，48岁。2023-03-30至医院行左乳肿块穿刺活检+左腋窝淋巴结穿刺活检，病理结果显示：（左乳腺）浸润性癌，（左腋窝淋巴结）考虑为乳腺浸润性癌转移。
诊疗经过
于2023-04-12、05-09行AT方案新辅助化疗2周期，具体方案:盐酸多柔比星脂质体 50mgD1+紫杉醇脂质体120mgD1、8，过程中出现I度胃肠道反应及II度骨髓抑制。
2023-06-02在全麻下行左乳癌改良根治术，术后病理：（左乳+左腋窝组织）浸润性癌，非特殊类型，WHOIII级，伴高级别导管原位癌（约占40%）。肿块大小约4.5*4*1.5cm，癌组织侵犯乳头、皮肤真皮层与神经，脉管内见癌栓。送检“左乳皮肤上切缘”、“左乳皮肤下切缘”、左乳皮肤上切缘2”、“左乳皮肤上切缘3”均见癌累及；腋窝淋巴结（8/8）枚见癌转移。分期：ypT2N2M0 IIIA期。
免疫组化示ER（-），PR（-），Her-2（+），AR（约40%+），E-cad（+++），CK5/6（局灶+），EGFR（+），Ki-67（约60%+），GCDFP15（小灶+）。
2023-06-27、2023-07-18、2023-08-11行AC方案化疗3周期，具体为：表柔比星70mgD1，80mgD2+环磷酰胺1gD1；期间外院2023-07-27至2023-09-07行术后辅助放疗， PTV（左侧胸壁+锁骨上下区）：50Gy/2Gy/25Fx；2023-09-19、10-11、11-01、11-22行化疗4周期，具体为：多西他赛120mg D1；2023-12-16开始口服卡培他滨1.0g bid dl-14 q3w ；期间23年9月患者开始出现皮肤红斑，逐渐自觉皮肤红斑增大，2024.01至医院就诊，行皮肤活检，病理：符合乳腺癌转移。
免疫组化结果：ER（-）、PR-RTU（-）、AR（50%+，强度：中等）、Her-2（1+）、Ki67（70%+，强度：强）、GATA3弱+；CK7（3+）、TTF-1（-）、p40（-）、Pax-8（-）、CD31显示脉管内癌栓；CD34显示脉管内癌栓；D2-40显示脉管内癌栓。
2024年3月患者出现左侧胸壁破溃，大量渗出，左上臂无法抬举。
患者于2024年4月10日开始接受布拉格3.0治疗，至2024年7月1日共接受4周期治疗。布拉格3.0研究治疗方案见图1，治疗经过见表1。
图1：布拉格治疗3.0研究方案流程图［维迪西妥单抗治疗：2 mg/kg第1天静脉注射，1次/3周；放疗：5~8 Gy 2、3次第3~5天（d3-5），1次/3周；粒细胞巨噬细胞刺激因子治疗：放疗当日开始使用 200 μg第3~7天（d3-7）皮下注射，1次/d，1次/3周；白介素2治疗：粒细胞巨噬细胞刺激因子结束后次日200万IU第8~12天（d3-8）皮下注射，1次/d，1次/3周；程序性细胞死亡蛋白1（PD-L1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）治疗：放疗后1周内使用，1次/3周］
表1：治疗经过
治疗结果
布拉格治疗后，患者整体肿瘤显著退缩（见下图）。此外，实验室检查结果显示，布拉格治疗后患者特定免疫细胞（CD8+Naïve T、Temra、DR+CD38-T细胞）占比升高。
疗效评估（治疗前~治疗4周期后）：
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疗效评估（治疗前~治疗4周期后）：
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图2：实验室分析结果
图3：实验室分析结果
安全性方面，治疗4周期期间，患者不良反应轻微，生活质量高，有较好的耐受性。现定期随访中。
特点与启示
布拉格治疗是放疗与免疫治疗交叉研究的成果，代表了现代医学在癌症治疗领域的一项重要进展。这种创新疗法通过应用放疗来激发机体的抗肿瘤免疫反应，并联合使用多种生物免疫制剂，以增强肿瘤免疫应答，最终达到抑制肿瘤生长的目的。布拉格治疗的名称来源于该治疗方案中的三种核心要素：PD-1抑制剂（PD-1 inhibitor）、放疗（Radiotherapy）和粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF），它们的首字母组合形成了“PRaG”。同时，“布拉格峰”是放疗领域内一个具有重要影响力的学术术语，因此该治疗方案被命名为“布拉格治疗”。
目前，布拉格治疗主要应用于晚期难治性肿瘤的挽救性治疗。经过多项临床研究和实践观察，这种治疗方法在肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌等多种瘤种中展示出较好的疗效。通过这种治疗，许多患者在面临转移或复发的风险时，得到了显著的改善。例如，部分患者在经过布拉格治疗后，其肿瘤标志物水平显著降低，病情得到控制，甚至部分患者实现了长期的无进展生存期。
当前病例提示：放疗后胸壁复发的乳腺癌难治患者，布拉格治疗模式可以尝试挽救。布拉格治疗模式下的放疗仅照射小部分病灶即可实现患者的整体肿瘤退缩，且不良反应轻微，生活质量高，有较好的耐受性。对于HER-2阳性的难治性肿瘤患者，无论HER-2的表达程度高低，或许可尝试使用RC48联合布拉格治疗（布拉格3.0治疗）的模式进行挽救治疗。
总之，布拉格治疗作为一种前沿的综合治疗方法，结合了放疗和免疫治疗的优势，展现出了广阔的应用前景，为那些在常规治疗中未能获得理想效果的患者带来了新的希望。随着对该疗法的进一步研究和推广，未来有望为更多患者提供有效的治疗选择，提升他们的生活质量和生存期。
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