大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种较为常见的恶性血液肿瘤，涵盖了弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤以及滤泡性淋巴瘤等多种类型。尽管化疗在一定程度上改善了LBCL患者的预后，但近半数患者在一线治疗后仍面临复发或未能达到缓解，最终演变为复发/难治性LBCL（R/R LBCL）。
近年来，细胞免疫治疗成为肿瘤治疗领域的研究热点，众多临床研究展现出令人鼓舞的成果。其中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的疗效尤为引人注目。针对LBCL患者未被满足的临床需求，研究者积极探索CAR-T细胞疗法，并取得了较为乐观的结果。尤其是CD19 CAR-T细胞疗法阿基仑赛（axi-cel），凭借其卓越的疗效，于2021年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为中国首款获批上市的CAR-T细胞疗法，用于治疗曾接受二线或以上系统性治疗的R/R LBCL成人患者。随后，在2023年，axi-cel再度获得NMPA批准，用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者的二线治疗。这使其成为中国首个且目前唯一获批用于LBCL二线适应症的CAR-T细胞疗法。
南方医科大学珠江医院血液内科在国内率先开展了CAR-T细胞治疗技术，并创新推出的以CAR-T细胞疗法为核心的“珠江方案”，在临床实践中取得了显著成效。为进一步推动CAR-T技术在淋巴瘤领域的深入研究与临床应用，提升包括LBCL在内的疾病治疗效果，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院李玉华教授分享该院在CAR-T细胞治疗中的独特经验以及治疗过程中的关键要点，详情如下。
南方医科大学珠江医院血液科主任
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常委
中国医师协会血液科医师分会 委员
广东省医师协会血液科医师分会 主任委员
《临床血液学》 编委会编委
《血栓与止血学》编审委员会常委
主要研究方向为白血病耐药机制及肿瘤生物治疗。承担国家级、省市级等科研项目20余项；授权国家发明专利10项，美国发明专利1项；在国内外期刊发表论文100余篇，其中Nature Nanotechnology、Nature Biomedical Engineering、Proc Natl Acad Sci US等重要SCI杂志收录60余篇；先后获军队科技进步二等奖，广东省科技进步三等奖，广东医学科技二等奖，中国女医师五洲女子科技奖等
CAR-T细胞疗法为LBCL患者带来新曙光
突破传统疗法局限，CAR-T细胞疗法为LBCL患者带来治愈新希望
李玉华教授：目前，已有多款CAR-T细胞疗法产品获批上市，涵盖了白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病领域。其中，CAR-T细胞疗法在国内应用最广泛的当属针对淋巴瘤的治疗。以axi-cel为例，主要用于治疗LBCL。LBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，约占NHL病例的40%~50%。尽管大多数LBCL患者对现有治疗方案反应良好，仍有约40%的患者在治疗后发生疾病进展或复发，而这类患者的预后较差。传统化疗或自体造血干细胞移植在该类患者中的5年总生存率（OS）低于20%。因此，CAR-T细胞疗法的引入为复发/难治性及高危LBCL患者带来了新的治疗希望。
根据ZUMA-1研究数据，对于三线及以上R/R LBCL患者，采用CAR-T细胞疗法后的48个月OS率达到50.0%。此外，以axi-cel为代表的CAR-T疗法在中国真实世界中同样表现出良好的疗效。例如，在本中心，axi-cel治疗LBCL患者的总缓解率（ORR）达到了近60%，长期生存数据正在持续观察中，预期结果同样较为乐观。
目前，CAR-T细胞疗法中的如axi-cel已在中国获批用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL患者。根据现有研究，CAR-T细胞疗法的前移有助于进一步提高LBCL的治愈率。例如，在ZUMA-12研究中，axi-cel作为1.5线治疗方案应用于LBCL患者，3年无进展生存率（PFS）为75%，OS率为81%。即将开展的ZUMA-23研究，将CAR-T细胞疗法用于LBCL的一线治疗，预计其结果将更加令人振奋，有望实现80%~85%的生存率。因此，我们有理由相信，未来CAR-T细胞疗法有望为80%~90%的R/R LBCL患者带来治愈的机会。
“珠江方案”为LBCL患者保驾护航
精准全程管理，助力CAR-T细胞疗法提升LBCL疗效
李玉华教授：根据现有研究和临床经验，我认为CAR-T细胞疗法可谓治疗淋巴瘤的“核武器”，关键在于如何将其疗效最大化。为实现这一目标，精准的全程化管理至关重要，而这一过程中最核心的环节是患者筛选。通过早期筛选出高危LBCL患者，并尽早启动CAR-T细胞疗法，能显著提高治疗效果。
在本中心，临床医生对高危LBCL患者有明确的标准。例如，IPI评分为3-5分、肿瘤直径超过7.5公分、存在两个以上的节外病灶，或伴有TP53突变的LBCL患者，均为早期启动CAR-T治疗的重点人群。通常在患者接受两疗程治疗后进行评估，如疗效欠佳，将尽快将其转入CAR-T细胞疗法。这一管理策略有望显著改善LBCL患者的预后，因此，筛选和早期干预是提升疗效的关键步骤。
此外，桥接治疗在LBCL全程管理中同样不可或缺。通过桥接治疗，可进一步降低LBCL患者的肿瘤负荷，与CAR-T细胞疗法形成协同效应，从而实现更理想的疗效。
联合治疗方案的优化也至关重要。通过合理的联合治疗，不仅可提升CAR-T细胞疗法的治疗潜力，还能最大限度减少治疗相关的毒副作用。通过这一系列综合管理措施，我们期望最终实现80%以上LBCL患者的治愈，使患者最大程度获益。
多学科协作护航，精准桥接治疗提升CAR-T疗效
李玉华教授：2015年，本中心在开展CAR-T细胞疗法的临床研究初期，由于经验不足，曾针对部分存在较大肿块的LBCL患者，未进行桥接治疗便直接实施CAR-T疗法。然而，此类治疗方式的疗效有限。因此，如今对于大多数LBCL患者，尤其是肿块直径大于5公分者，桥接治疗已成为必不可少的措施。同样，针对疾病进展期的LBCL患者，桥接治疗也是关键环节。
在此类情况下，CAR-T细胞疗法前的多学科团队（MDT）评估至关重要。评估后，临床医生将根据患者的具体病情，制定个体化桥接治疗方案。比如，对于伴有脏器压迫的单一孤立性肿块的LBCL患者，通常选择放疗作为桥接策略；而对于全身性多发肿块的LBCL患者，维泊妥珠单抗（Pola）联合其他药物的方案更为适用。如果LBCL患者对化疗敏感，临床医生多选择Pola-R-Gemox方案；若LBCL患者对化疗不敏感，则可考虑Pola联合靶向药物如BCL-2或BTK抑制剂。这类低毒性治疗方案不仅能够进一步降低肿瘤负荷，还能增强CAR-T细胞疗法的疗效。
通过这种综合管理模式，临床团队能够最大限度地提高LBCL患者接受CAR-T细胞疗法的治疗效果，同时保障治疗的安全性。
个体化维持治疗，有效延长LBCL患者治疗后缓解时间
李玉华教授：基于我的个人经验，很多高危的患者需要进行维持治疗。特别是对于多线复发的LBCL患者，或在高肿瘤负荷状态下及疾病进展时接受CAR-T细胞疗法的患者，尤其是那些存在多处结外侵犯或大包块的病例，实施维持治疗显得尤为必要。
在维持治疗过程中，联合治疗策略应当个体化。临床医生需根据LBCL患者的基因突变情况进行评估，以确定适合的治疗方案。如果LBCL患者表现出MCD型特征，可考虑使用BTK抑制剂；若患者的PD-L1表达水平较高，则可以采用PD-1抑制剂的联合治疗策略。对于无法明确分型的患者，亦可考虑使用来那度胺等治疗方案。
因此，对于不同LBCL患者的分析应当个体化，并非所有患者都需要联合治疗。然而，对于许多高危患者，实施个体化的联合治疗将显著增强CAR-T细胞疗法的疗效，从而有助于预防疾病复发。
多环节协同，CAR-T细胞疗法助力淋巴瘤治疗变革
李玉华教授：CAR-T细胞疗法自2021年在中国获批上市以来，已初步开启了临床应用的新篇章。展望未来，该领域仍有诸多值得探索的方向。
首先，新靶点的开发具有巨大潜力，除了目前广泛应用的CD19靶点，CD20、CD22、CD79b等新靶点的研究也逐渐成为热点。此外，多靶点CAR-T细胞疗法，如双靶点或三靶点疗法，代表了未来发展的重要趋势。同时，CAR-T细胞疗法与新兴技术的联合应用也备受瞩目。本中心正在研究CAR-T细胞疗法联合疫苗的治疗策略，此方案不仅具有良好的安全性与持久性，还能与CAR-T疗法形成协同效应。未来，CAR-T细胞疗法结合其他新兴技术或将进一步提升在LBCL等血液肿瘤中的疗效。
在提升疗效的同时，毒性管理也至关重要。针对肿瘤负荷较大或既往存在神经系统病变的血液肿瘤患者，尤其是存在ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）高风险的患者，预防性治疗的意义愈发突出。通过加强对CRS（细胞因子释放综合征）及ICANS高危患者的管理，未来有望进一步提升CAR-T细胞疗法的安全性，确保治疗过程更加平稳。
正如先前所述，CAR-T细胞疗法不仅为血液肿瘤患者带来了治愈希望，其毒副作用相对较低，且对患者日常生活的影响较小。许多患者在接受治疗后，经过短期恢复便能重返工作岗位，继续为社会和家庭贡献力量。
未来，CAR-T细胞疗法有望在血液肿瘤如LBCL的一线治疗中发挥重要作用。尽管并非所有患者都适合在一线使用CAR-T细胞疗法，但对于高危患者而言，一线治疗尤为关键，这将为患者带来更佳的生存结局。
总之，CAR-T细胞疗法的早期应用、个体化治疗及精准的全程管理每一个环节都至关重要。如果能够在每一步中严格实施，血液肿瘤患者不仅将获得良好的治疗效果，其生活质量也会大幅提升。我坚信，这一模式将为淋巴瘤的治疗带来深远变革，开启全新的治疗时代。
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