导语：如何提高食管癌新辅助免疫化疗疗效？
近日，中国医学科学院肿瘤医院的高树庚教授和薛丽燕教授作为共同通讯作者在Nature Communications（影响因子14.7）上在线发表了一项研究论文。该研究揭示了在新辅助免疫化疗（nICT）中不同应答情况的免疫特征，为进一步提高免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）在食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗中的疗效提供了重要指导。这一发现为ESCC的精准免疫治疗开辟了新的方向，有望改善患者的临床预后。
食管癌是全球第七大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第六大原因。其中，食管鳞状细胞癌（ESCC）恶性程度极高，占所有食管癌病例近90%，在东亚地区尤为多见。由于早期症状不明显，大多数ESCC患者在确诊时已处于晚期，5年总生存率不足20%。
对于可切除的局部晚期ESCC患者，新辅助放化疗（nCRT）序贯食管切除术是当前的标准治疗方案。与单纯手术相比，nCRT序贯手术可提高患者的生存率。在CROSS试验和NEOCRTEC5010试验中，超过40%的ESCC患者在nCRT后实现病理学完全缓解（pCR）。然而，据报道，nCRT也可能增加患者术后死亡的风险，且患者远处复发率仍然较高。因此，亟需开发更有效、更安全的治疗方法，以改善可手术局部晚期ESCC患者的临床预后。
免疫治疗（特别是免疫检查点抑制剂）的应用已改变多种肿瘤的治疗模式，并展现出显著的临床获益。目前，免疫化疗方案已获得美国FDA批准，作为晚期转移性ESCC的一线治疗。在可手术的局部晚期ESCC患者中，新辅助免疫化疗（nICT）也显示了较高的临床价值，患者pCR率可高达近50%，且未增加手术并发症的风险。
然而，尽管这种方案表现出较好疗效，pCR率仍有进一步提升的空间。为此，深入了解新辅助免疫化疗在ESCC中的治疗敏感性和耐药机制，对于优化其疗效至关重要。
当前论文指出，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）技术能够有效解析免疫反应中细胞的生物学特征及其动态变化。这些技术为深入研究肿瘤微环境的复杂构成提供了重要工具。然而，迄今为止，接受新辅助免疫化疗的局部晚期ESCC患者，其肿瘤微环境的变化特征尚未得到充分揭示。
本研究通过scRNA-seq和scTCR-seq技术，对18例接受新辅助免疫化疗的ESCC患者进行了分析。
图：研究设计
结果显示，在应答者的治疗前肿瘤中，CD8+Tex-CXCL13细胞簇显著富集，并在相应的治疗后样本中呈现出更明显的祖细胞耗竭表型。
此外，研究表明，治疗前的CXCL13+CD8+Tex细胞可作为预测新辅助免疫化疗应答的潜在生物标志物，且进一步证实了CXCL13有助于提升ESCC患者中PD-1单抗的疗效。
图：动物研究表明，CXCL13有助于提升PD-1单抗疗效
在治疗后样本中，无应答者的肿瘤富集了CD8+Tex-CXCL13和CD4+Treg-TNFRSF4细胞，这些细胞表现出终末耗竭和免疫抑制的特性。
通过细胞间相互作用分析发现，LRRC15+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞可能促进CD4+Treg的募集，从而形成免疫抑制性肿瘤微环境，并导致治疗耐药性。
总体而言，本研究阐明了新辅助免疫化疗中不同应答情况的免疫特征，这对进一步增强PD-1单抗在ESCC治疗中的疗效具有重要的指导意义。
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