导语：解决肺癌脑转移的新思路！
2024年10月17日，复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授及迟喻丹研究员研究团队等在Cancer Cell（IF: 48.8）发表了重要研究成果。该研究揭示，TKI治疗虽可显著提高肺癌脑转移病灶中的T细胞浸润水平，但也会导致免疫检查点CTLA4表达的上调，从而引发免疫逃逸现象。
这一发现明确了CTLA4作为消除TKI耐药的重要可操作靶点的潜力。基于此，研究团队在小鼠模型中验证了TKI与CTLA4单抗联合治疗的策略，结果显示该组合疗法能够有效激活T细胞功能，克服肿瘤的免疫逃逸，为肺癌脑转移患者的TKI耐药临床治疗提供了新的方向和思路。
肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因之一，其中约40%~50%的病例会向中枢神经系统（CNS）发生转移。尽管组织学诊断和影像学技术在揭示肺癌脑转移的基础方面发挥了关键作用，但要更全面地了解脑转移，还需要对大脑中不同细胞网络的分子特征进行深入分析。这种分子层面的解析能够帮助我们更精确地揭示肿瘤扩散的机制，为肺癌脑转移的早期检测和靶向治疗奠定重要基础。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世彻底革新了肺癌脑转移患者的治疗方式，极大地改善了患者的预后。然而，TKI的耐药性问题依然是临床上亟待解决的主要挑战之一。TKI耐药性的形成受到多种因素的影响，其中免疫逃逸被认为是关键因素。换言之，通过增强抗肿瘤免疫反应或激活患者的免疫系统，可能有助于克服TKI的耐药性，从而为患者提供更持久的疗效。
研究团队收集了31例携带常见基因突变（如EGFR、ALK和TP53等）和经TKI靶向治疗的患者的肺癌脑转移肿瘤样本，构建了脑转移微环境的详细图谱。
图：试验设计概览（共包含两组队列）
结果显示，在未经TKI治疗的患者中，相较于其他类型的转移瘤，如KARS突变非小细胞肺癌（NSCLC）、TP53突变小细胞肺癌（SCLC），EGFR突变的NSCLC脑转移样本中T细胞浸润数量相对较少。
图：CTLA4检查点上调
那么，利用TKI抑制驱动突变是否能重塑肿瘤微环境？
值得注意的是，分析结果显示，与未经TKI治疗相比，TKI治疗后，样本中的T细胞浸润程度显著增加，但同时伴随免疫检查点CTLA4表达的上调。进一步的分析显示，TKI治疗能够促进肿瘤细胞释放HMGB1，从而提高T细胞的浸润程度。同时，浸润的T细胞也能够直接识别HMGB1信号，从而导致CTLA4表达上调。
总之，尽管靶向治疗在一定程度上提升了T细胞数量，但T细胞的抗肿瘤功能可能也受到了抑制。这一重要发现在后续的196例临床样本中得到了验证，进一步支持了靶向治疗对免疫微环境影响的关键认识。
研究还构建了EGFR突变的肺癌脑转移小鼠模型。值得注意的是，分析结果证实，联合应用TKI和CTLA4单抗的治疗策略显著降低了小鼠的肿瘤负荷，并大幅延长了荷瘤小鼠的生存期。更为重要的是，通过对荷瘤小鼠脏器和血液生化指标的分析，研究发现该联合治疗方案具有良好的安全性，为后续临床研究奠定了基础。
综上所述，该研究为克服TKI耐药的肺癌脑转移患者的临床治疗提供了新的思路。靶向治疗与免疫治疗的联合策略有望增强T细胞的抗肿瘤作用，从而有效克服免疫逃逸现象。此研究成果不仅为该类患者带来了新的治疗选择，也为未来抗耐药性的临床研究提供了重要参考。
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