原文刊发于《中国肿瘤临床》, 2024, 51(13): 658-662. 专家：天津医科大学肿瘤医院梁寒教授
摘要
胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，随着药物治疗的进步，胃癌的治疗已经进入免疫时代。标准D2术后辅助免疫治疗需要筛选免疫优势人群。针对高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷（microsatellite instability-high/mismatch repair deficiency，MSI-H/dMMR）的局部进展期胃癌，双免序贯新辅助治疗可以获得60%的病理完全缓解（pathological complete response，pCR），值得进一步探索。多项局部进展期胃癌的Ⅱ期研究近期结果显示，与单纯化疗比较，免疫联合化疗可以获得更高的pCR，并且与患者CPS评分正相关。针对Her-2阳性的局部进展期胃癌，靶向治疗+免疫治疗+化疗（下文统称为“靶免化”）新辅助治疗可以获得30%以上的pCR，显著优于单纯化疗或化疗+靶向治疗。针对局部进展期胃癌采取免疫联合同步放化疗可以获得40%以上的pCR，是一种值得探索的治疗模式。局部进展期胃癌新辅助免疫治疗+化疗的Ⅲ期临床研究，近期疗效达到预期，其中Keynote585研究的无事件生存（event-free survival，EFS）和总生存（overall survival，OS）未达到预期，而MATTERHONE和DRAGON Ⅳ研究远期结果正在随访中。CPS≥5是公认的免疫优势人群，而CPS<1的患者很难从免疫治疗中获益。靶免化模式用于Ⅳ期胃癌转化治疗可以获得较高的手术转化率和pCR率，需要高级别循证证据。
前言
2022年全球新发生胃癌病例97万，死亡病例66万，在全部癌症中均居第5位。胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，2022年其发病率在国内居第6位，死亡率居第3位[1]。据中国胃肠外科联盟2014年至2021年数据，临床收治的胃癌中早期胃癌20%，局部进展期70%。手术仍是治愈胃癌的唯一手段，随着药物治疗的进步，胃癌的治疗已经进入到规范、微创、围手术期及免疫治疗时代。
RESOLVE是首个在中国开展的局部进展期胃癌围手术期化疗的多中心、前瞻、随机对照Ⅲ期临床研究，全国27个中心参加，共入组1 022例。本中心作为主要参加单位贡献了20%（182例）的病例。该研究的3年随访结果于2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报告，于2021年7月在线发表[2]。该研究确立了局部进展期胃癌SOX围手术期化疗的中国标准。中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗癌协会（CACA）胃癌整合指南均作为1A类证据纳入。2023年ESMO上公布了5年随访结果：SOX围手术期治疗与CapOx比较，显著改善了患者5年总生存（overall survival，OS）（60.0% vs. 52.1%，P=0.049）；SOX围手术期化疗与CapOx比较，也显著改善了患者的无疾病进展生存（53.2% vs. 45.7%）[3]。Checkmate649[4]、Orient16[5]等研究结果的发表，标志着胃癌治疗进入免疫时代。自2017年起，国内外学者开始尝试免疫治疗在局部进展期胃癌围手术期的应用，并取得了初步结果。
01.免疫治疗在局部进展期胃癌术后辅助治疗中的应用
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了Attraction-5研究的随访结果[6]，该研究旨在评估纳武利尤单抗联合化疗在局部进展期胃癌D2术后辅助治疗的疗效。结果显示纳武利尤单抗组与安慰剂组相比，患者的3年无复发生存无显著性差异（68.4% vs. 65.3%，P=0.4363），未达到预期的71%。亚组分析显示，PD-L1≥1以及ⅢC期患者能够在纳武利尤组获益，但是PD-L1阳性病例数仅占13%，明显低于临床实践。该结果提示，采取标准D2手术后患者体内肿瘤的免疫微环境发生显著改变，应筛选免疫优势人群，进行术后辅助免疫治疗可能会进一步改善患者的长期生存。
02.局部进展期胃癌新辅助免疫治疗的探索
2.1 MSI-H局部进展期胃癌围手术期免疫治疗
2.1.1 单纯免疫新辅助治疗
针对高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high， MSI-H）局部进展期胃癌单纯免疫治疗的研究较少，近年来日本的一项多中心单臂Ⅰ期探索研究[7]评估纳武利尤单药在局部进展期胃癌新辅助治疗的临床意义。该研究入组31例局部进展期胃癌病例，其中MSI-H（23%）7例，高肿瘤突变负荷（29%）9例，采取纳武利尤单抗治疗3个周期后手术，结果显示：仅1例达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR）（3%），主要病理缓解（16%）5例，未达到研究预期。该研究虽为阴性结果，但是具有重要的临床意义，提示即使是MSI-H的局部进展期胃癌，免疫单药也不能获得令人满意的近期疗效。
2.1.2 双免新辅助治疗
2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）报道的NEONIPIGA Ⅱ期GERCOR研究[8]，入组32例MSI-H/dMMR局部进展期胃癌病例，采取纳武利尤单抗+伊匹木单抗（第1、第4疗程），伊匹木单抗（第2、3、5、6疗程）序贯治疗，然后接受手术。术后病理显示pCR率为59%（17/32），且94%的患者在随后12个月随访中无事件发生。2023年，INFNITY研究[9]同样采取抗PD-L和抗CTLA-4双免去化疗新辅助治疗，患者术后pCR为60%。上述研究结果提示，针对MSI/dMMR局部进展期胃癌，可以尝试去化疗治疗模式，但是上述研究中入组患者的临床分期偏早，后者研究中T4患者pCR仅为17%，而T2～3患者的 pCR近90%。因此双免去化疗的最佳适用患者（临床分期）群仍需大样本验证。
2.2 新辅助免疫治疗在Ⅱ期研究中的近期疗效
2022年ASCO-GI报道的DANTE研究[10]中，146例局部进展期胃癌采用FLOT+阿替利珠单抗术前治疗，149例采取FLOT术前化疗。初步结果显示，化疗+免疫治疗组和单纯化疗组患者的pCR率分别为23%和14%。化疗+免疫治疗组患者肿瘤的PD-L1/CPS指数、MSI状态与pCR率明显相关：PD-L ≥1，pCR率24%；PD-L1 CPS≥5，pCR率28%；PD-L1 CPS≥10， pCR率33%；MSI-H， pCR率63%。国内一项信迪利单抗+SOX用于局部进展期胃癌围手术期治疗的Ⅱ期单臂研究结果于2022年ASCO进行报道[11]：21例手术病例中7例（33.3%）获得了pCR，随后开展的前瞻性随机对照Ⅱ期PERSIST研究期中分析于2023年ASCO GI报道[12]：化疗+免疫治疗组52例，单纯化疗组49例，信迪利单抗组与单纯SOX围手术期化疗比较，pCR率分别为26.9%和4.8%（P=0.001），主要病理缓解率分别为69.2%和28.6%（P<0.001）。该研究已于2024年4月结束入组，截至2023年12月209例局部进展期胃癌分别采取信迪利单抗+SOX（106例）和SOX（99例），治疗组完成手术69例，对照组64例。两组患者的pCR率分别为27.5%和6.3%（P=0.001），有关化疗+免疫治疗组病例PD-L/CPS指数数据正在收集中。2023年ASCO公布的特瑞普利单抗联合XELOX/SOX化疗对比单纯化疗的围手术期研究近期结果[13]表明，化疗+免疫治疗组54例，单纯化疗组54例，与单纯化疗比较，围手术期化免可以使pCR率由7%提高到22%（P=0.03）；TRG0/1的比例由20%提高到44%（P=0.01）。
2.3 Her-2阳性患者新辅助靶免化治疗
Keynote811研究开创了Her-2阳性患者靶免化治疗新模式，与传统的化疗+靶向治疗模式比较，其客观缓解率（objective response rate，ORR）提高了20%[14]，2022年ASCO-GI报道了国内一项Ⅱ期研究，针对22例Her-2+++/FISH+的局部进展期胃癌，采取卡瑞丽珠单抗+曲妥珠单抗+CapOX新辅助治疗，结果显示术后pCR为31.3%，远期疗效正在随访中[15]。2024年ASCO-GI报道了国内一项Her-2阳性局部进展期胃癌靶免化随机对照Ⅱ期研究，入组42例，结果显示接受靶免化新辅助治疗患者术后pCR为38%，单纯化疗+靶向治疗组患者的pCR为14%（P<0.001）。KEYNOTE811研究的第三次期中分析提示，靶免化组中位OS为20.0个月，化疗联合靶向组为16.8个月，未达到OS时间显著延长的主要终点[16]。国内近期有Ⅱ期研究的结果初步展现靶免化用于Her-2阳性局部进展期胃癌新辅助治疗希望，期待远期随访结果。
2.4 局部进展期胃癌新辅助免疫联合同步放化疗
2021年ASCO报道了国内一项II期SHARED研究的初步结果，28例局部进展期接受了信迪利单抗+同步放化疗，17例完成术前治疗，经多学科协作团队评估23例可以手术切除。最终接受手术的19例中8例达到pCR（42.1%），主要病理缓解达到73.7%。3/4级治疗相关不良事件率为39.3%，免疫相关不良事件率为21.4%。总的治疗相关不良反应安全可控，随后开展Ⅲ期随机对照前瞻性研究正在进行中。
2.5 局部进展期胃癌围手术期免疫治疗的Ⅲ期研究结果
2023年ESMO公布了Keynote585研究[17]结果，全组1 007例，分成主队列和FLOT队列，其中亚洲病例占38%。主队列化疗+免疫治疗组与单纯化疗组病例pCR率分别为12.9%和2.0%（P<0.00001）。化疗+免疫治疗组与单纯化疗组病例的中位无事件生存（event-free survival，EFS）期分别为44.4和25.3个月（P=0.019 8），未达到试验预设，差异无统计学意义（ P<0.017 8）。此外化疗+免疫治疗组与单纯化疗组患者的中位OS（60.7个月 vs. 58.0个月）差异无统计学意义。由于该试验设计过于复杂，化疗方案分成主队列两药方案和FLOT三药方案，鉴于之前的FLOT围手术期化疗手术患者的pCR率高达16%，研究者的初衷可能试图证实免疫+三药化疗的疗效会优于免疫+两药化疗，但结果未达预期。2022年ASCO报道的来自荷兰的PANDA研究即采用改良FLOT三药化疗+阿特珠单抗，20例局部进展期胃癌（其中2例为MSI-H）术后9例获得pCR（45%），其中肠型胃癌患者pCR高达60%。Keynote585研究亚洲病例占38%，但是这一结果在亚洲人群中未得到重复。2022年ASCO GI报道，国内开展的Ⅱ期围手术期化疗+免疫治疗的单臂研究中未观察到FLOT+免疫对比SOX/XELOX+免疫的优势，该研究入组37例，信迪利单抗+FLOT的Ⅱ期研究结果显示pCR为17.6%，与既往研究相比较低（33.3%） [11]。此外Keynote585研究入组全人群，亚组分析显示CPS≥1患者pCR提高更多，但是CPS≥1患者例过低（51/600），与其他人群比较，亚洲人群有更高的pCR。
MATTERHONE研究[18]共入组948例局部进展期胃癌，治疗组采取度伐利尤单抗联合FLOT对比FLOT单纯化疗，其中亚洲病例占19%。2023年ESMO报告了该研究近期结果：免疫联合组患者的pCR率显著优于对照组（19% vs. 7%，P<0.0001）。MATTERHONE研究同样入组全人群，亚组分析显示CPS≥1和CPS≥5的患者可以获得更高的pCR，此外，与其他人群比较，亚洲人群同样可以获得更高的pCR。该研究远期疗效仍在随访中。
Dragon Ⅳ研究[19]在2023年ESMO上公布了近期结果。该研究采取SOX联合卡瑞利珠单抗+广谱抗血管靶向药阿帕替尼对比SOX围手术期化疗。结果显示靶免化组患者pCR率显著优于化疗组（18.3% vs. 5.0%, P<0.0001），靶免化组患者的主要病例缓解率也显著优于化疗组（51.1% vs.37.8%，P<0.001）。该研究的入组人群均为中国患者，同样入组了全人群，亚组分析显示即使CPS<1的人群同样可以在靶免化组合中获益。远期结果仍在期待中。目前正在国内进行的HLX10 GCneo研究（NCT04139135）选择CPS>5的患者入组，期待其最终研究结果。
天津医科大学肿瘤医院2020年至2021年尚在研究的初步数据提示：纳入经病理证实的局部进展期胃腺癌1 271例，术前接受至少2个周期新辅助化疗353例，术前接受至少2个疗程新辅助化疗联合抗PD-1治疗108例。最终符合纳入标准且有随访结果的病例中，新辅助化免组76例，新辅助化疗组103例。结果显示两组病例的ORR分别为84.2%和58.3%（P=0.012），pCR率分别为25.0%和5.8%（P<0.001），两组患者的2年OS率分别为94.5%和84.3%（P<0.05）。
围手术期免疫优势人群的筛选是亟待解决的问题，中国抗癌协会胃癌专委会2023年发表了《基于PD-L1蛋白表达胃癌诊治临床应用专家共识（2023版）》[20]， 目前临床常用的PD-L1评分指标包括CPS、TPS和TAP，CPS是指PD-L1阳性细胞数（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）占所有活性肿瘤细胞的百分比。TPS仅考虑阳性肿瘤细胞，而TAP是以相关阳性细胞面积来计算，但是由于需要相关配套设备，临床普及率低，因此不常规推荐。目前胃癌的Ⅲ期临床研究中，多数研究均采用CPS作为评分指标，TAP使用较少，TPS的使用最少。共识推荐PD-L1/CPS≥5作为胃癌高表达诊断阈值。随着更多临床研究结果的披露，相信在不久的未来，免疫治疗一定会在局部进展期胃癌围手术期治疗发挥更重要的作用，进而提高胃癌患者的远期生存。
03.免疫治疗在Ⅳ期胃癌转化治疗中的探索
以Checkmate649为代表的免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中取得的成绩奠定了晚期胃癌治疗的新模式，Keynote811针对Her-2阳性胃癌病例靶免化治疗模式的高ORR（74%）为Ⅳ期胃癌的转化治疗提供了新思路。天津医科大学肿瘤医院于2019年4月发起的针对Her-2阴性Ⅳ胃癌采取改良的Keynote811研究方案：紫杉醇+替吉奥+信迪利单抗+阿帕替尼。该研究的初步结果分别于2021年欧洲肿瘤内科学会-免疫肿瘤学年会（ESMO-IO）进行报道[21]，截至2022年1月，共入组55例，前6例进行安全导入期，无剂量限制性不良反应发生。患者中位年龄52（20～70）岁，2个及以上转移部位占56.4%：肝转移12.8%，N3 43.6%，腹膜转移43.6%。平均接受5.4 个周期治疗，ORR为54.5%，33例接受手术治疗（手术转化率61.1%），其中R0切除22例（66.7%）。术后病理显示pCR 5例（15.2%），TGR 0级7例（21.1%）。最常见的手术相关并发症为贫血（15.2%）、出血（9.1%）和低蛋白血症（9.1%）。无手术死亡病例及因并发症导致的非计划二次手术。中位术后住院时间9（6～16）天。转化治疗期间最常见的包括白细胞计数减低、贫血、血小板计数减低、肝功能异常。免疫相关不良事件包括皮疹、肝功能、肾功能和心功能异常。均经保守治疗恢复。改组病例中位随访时间19.1（4.4～32.9）个月，中位OS为18.8个月，中位EFS为13.1个月。生存分析发现手术患者OS与未手术患者比较差异具有统计学意义（NR vs. 13.0个月，P<0.001）；接受R0手术患者的OS与接受R1/R2患者比较，差异具有统计学意义（NRvs. 12.6个月，P=0.007）。初步结果显示针对Her-2阴性Ⅳ期胃癌采取靶免化模式转化治疗值得进一步探索。
2023年ASCO报道了来自中国的一项SOX联合呋喹替尼的多中心单臂Ⅱ期研究的近期结果：最终接受手术治疗的11例病例中，R0 切除率为90.9%，pCR为27.3%。呋喹替尼是近年来应用于临床的广谱高选择小分子靶向VEGFR-1/-2/-3抑制剂，可以阻止与肿瘤增殖相关的新生血管生长。天津医科大学肿瘤医院目前正在开展的Her-2阴性Ⅳ期胃癌多中心、前瞻、随机Ⅱ期研究：对照组采取目前标准的化疗+免疫治疗，治疗组采取靶免化模式。希望在免疫治疗时代获得更高级别循证证据，助力Ⅳ胃癌的转化治疗，提高患者的远期生存。
进入免疫治疗时代，胃癌治疗已经进入精准诊治模式：包括Her-2、FEGR2b、MSI-H、PD-L1/CPS以及Claudin18.2等分子标志物已获得明确疗效[22]。以AK104代表的双免也在晚期胃癌一线治疗中取得突破，2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上报告的Compassion-15 Ⅲ期研究：采用卡度尼利联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌或食管胃结合部腺癌。两组患者的中位OS分别为15.0个和10.8个月（HR=0.62，P<0.001），刷新了化免联合一线治疗晚期胃癌HR值记录，针对CPS≥5人群，中位OS为NR和10.6个月，（HR=0.56，P<0.001），显著降低死亡风险44%，18个月OS高达51.2%。对于CPS<5人群，患者中位OS为14.8个月和11.1个月（HR=0.70，P=0.011），显著降低死亡风险30%，打破了以往免疫治疗在PD-L1低表达或阴性患者中疗效受限的局面。此外，卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃癌的ORR高达65.2%（对照组48.9%，P<0.001），也为Ⅳ期胃癌的转化治疗提供参考，天津医科大学肿瘤医院正在开展卡度尼利联合化疗+靶向治疗用于Ⅳ期胃癌转化治疗的探索性研究。Her-2相关ADC药（DS8201、RC48）在Her-2弱阳性（++）晚期胃癌治疗中取得令人满意的疗效。美国M.D.安德森肿瘤中心Ajani JA教授在近期一次中美胃癌免疫治疗研讨会上提出，在不久的未来，80%的胃癌病例将会有相关治疗分子靶点，届时将彻底改变胃癌药物治疗的固有模式。胃癌的整体治疗水平也将获得显著提升，2030健康中国计划中提及的胃癌5年生存率提高15%愿景有望实现。
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