导语：食管鳞状细胞癌中国原创重磅研究！
近日，天津医科大学肿瘤医院的姜宏景教授作为通讯作者，在国际权威杂志Cancer Cell（影响因子48.8）上在线发表了前瞻性II期试验Keystone-001的原创研究论文。该研究显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗方案在局部晚期、可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中具有非常可观的疗效和安全性，同时改善了患者的营养状况和生活质量。此外，外周血中TRGC2+ NKT细胞水平可能成为潜在的生物标志物。
该论文的第一作者为天津医科大学肿瘤医院食管肿瘤微创外科的尚晓滨医生、胰腺癌防治研究中心2022级博士解永杰，以及分子诊断中心的于津浦教授。天津医科大学肿瘤医院生物治疗科的任秀宝教授，胰腺癌防治研究中心的余俊教授、郝继辉教授，以及食管肿瘤微创外科的姜宏景教授为该文的共同通讯作者。
目前，术前放化疗已成为局部晚期、可切除食管癌患者的首选新辅助治疗方式，但局部复发或远处进展的发生率依然较高（约35%~50%）。此外，食管癌的两种主要亚型——食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）——具有不同的生物学特性，对治疗的反应也存在差异。因此，亟需探索针对不同亚型的食管癌新辅助治疗策略，以在提高肿瘤缓解率、延长患者生存期的同时，保持良好的耐受性，这已成为亟待解决的临床问题。
根据多项III期研究（如KEYNOTE-590、CheckMate-648、ESCORT-1st、ORIENT-15和RATIONALE-306）的结果，免疫治疗联合化疗已成为晚期或转移性食管癌的标准一线治疗，尤其在ESCC患者中显示出显著的临床获益。此外，越来越多的证据表明，免疫治疗在早期、非转移性疾病患者中可能更为有效，因其全身免疫抑制较少、肿瘤负荷较低。同时，大量研究也证实，化疗可通过多种机制增强免疫治疗的疗效。
帕博利珠单抗是全球适应症最广泛的免疫治疗药物之一。截至目前，尚无前瞻性研究评估帕博利珠单抗联合化疗在早期、可切除ESCC患者中的应用。为此，开展了Keystone-001研究，以前瞻性评估新辅助帕博利珠单抗+化疗联合达芬奇机器人手术用于可切除、III期ESCC患者的安全性和有效性。本研究还探索并验证了治疗后病理学缓解情况与肿瘤免疫微环境（TIME）之间的关系，以确定潜在的治疗生物标志物。
该研究纳入了47例局部晚期、可切除的ESCC患者，他们接受了三个周期的帕博利珠单抗联合化疗，随后进行了达芬奇机器人辅助手术。研究的主要终点是安全性和主要病理学缓解（MPR），而关键次要终点则包括病理学完全缓解（pCR）和生存率。
表1：患者基本特征
在新辅助治疗期间，没有出现3级及以上的不良事件或手术延迟。在46例接受疗效评估的患者中（1例因术后确诊为肉瘤样癌而被排除），MPR和pCR率分别为72%和41%。经过27.2个月的中位随访，患者的2年总生存（OS）率和无病生存（DFS）率分别为91%和89%。
单细胞测序的结果显示，外周血液中TRGC2+ NKT细胞的扩增与新辅助化免联合的有效性相关。基于ESCC类器官的分析结果同样提示，TRGC2+ NKT细胞的增加可以作为预测新辅助化免联合疗效的有效生物标志物。
值得一提的是，研究发现新辅助化免联合显著改善了患者的体重、营养状况和生活质量（所有功能和症状均有显著改善），且具有良好的安全性。
总体而言，该研究表明新辅助帕博利珠单抗联合化疗方案是一种有效且安全的围手术期治疗选择，适用于局部晚期、可切除的ESCC患者，并可能为患者带来更好的长期生存结果。此外，外周血液中TRGC2+ NKT细胞群体的增加可能成为预测治疗疗效的潜在生物标志物。这为ESCC患者提供了一种新的治疗选择。
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