综述 | 晚期或转移性胃肠道间质瘤治疗进展

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤，由于基因突变类型多样，GIST的临床病程特点和预后具有较大的异质性。虽然以伊马替尼为代表的一系列酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）给GIST患者带来了前所未有的生存获益，但多数患者仍会出现疾病进展或者转移的临床结局。对于晚期或转移性GIST，药物的选择以及手术在治疗中的适应证是近年来的研究热点。随着对GIST发病和耐药机制的研究深入，新型靶向药瑞派替尼、阿伐替尼以及作用于其他多通路靶点药物的出现使晚期/或转移性GIST的治疗模式更加精准化。本文就晚期或转移性GIST治疗现状及最新进展进行综述。

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶组织来源肿瘤。流行病学研究显示GIST全球发病率为10～15例/100万例，不同地区发病率有所差异，男女发病率无明显差异[1]。GIST最常见于胃（60%～65%）和小肠（20%～25%），转移部位以肝脏和腹膜最多见[2]。免疫组织化学检测是诊断GIST的重要依据，以CD117或者DOG1表达阳性为特点，基因突变检测和分型对疾病诊断、指导治疗和预测疗效均有重要意义。对于局限性、可切除GIST，手术是唯一可能达到治愈目的的治疗方式，但术后40%～50%可出现局部复发或转移[3]。对于初始不可切除、局部复发和转移性GIST，由于获得性突变和药物敏感性下降的广泛存在，使得对于该群体的治疗方案选择更复杂。本文结合国内外近年有关指南、文献以及临床研究对晚期及转移性GIST治疗及进展进行综述，旨在为临床制定更加精准个体化治疗策略提供一定参考。

1.1   伊马替尼治疗后进展或转移GIST

基础研究发现KIT原癌基因（KIT proto-oncogene，KIT）和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFRA）的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合区和各种活化环突变导致伊马替尼耐药。实际上，伊马替尼治疗后2年内约50%患者出现继发耐药[4]。舒尼替尼和瑞戈非尼是伊马替尼进展后经典替代药物。舒尼替尼作为伊马替尼治疗进展后二线用药，拥有更多作用靶点，包括血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、FMS样酪氨酸激酶-1（FMS-like tyrosine kinase 1，FLT1）、丝氨酸/苏氨酸激酶（RAF1）、血管生成素-1受体（TEK）[2]等，在分子水平，舒尼替尼对来自KIT exon13和exon 14的继发突变反应较其他突变型好。因此舒尼替尼作为多靶点TKI被批准用于伊马替尼治疗失败或者不能耐受的晚期GIST患者。瑞戈非尼作为伊马替尼进展后三线用药，作用靶点更广包括KIT、PDGFR、VEGFR、TEK、RAF1、丝氨酸/苏氨酸鼠类肉瘤致癌同源体B1基因（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）[2]等。因此，2013年瑞戈非尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于经伊马替尼和舒尼替尼治疗后耐药的晚期GIST患者。药物不良反应与舒尼替尼相似，但手足综合征发生比例较舒尼替尼高。一项Ⅰb期临床研究探索了舒尼替尼和瑞戈非尼替换疗程的治疗效果，采用3天舒尼替尼（37.5 mg/d）和4天瑞戈非尼（120 mg/d）连续交替方案，结果显示14例受试者中4例达到疾病稳定（stable disease，SD），中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）期为1.9个月[5]。这种快速TKI轮替治疗方式或许通过在药代动力学上的互补作用达到降低治疗不良反应的临床获益。 

瑞派替尼与单纯通过竞争受体作用的TKI不同，作为一种强效的开关控制激酶抑制剂，通过使受体胞内活化环由活化状态转变为失活构象，从而实现超广谱抑制效果。研究表明，瑞派替尼对原发性和继发性耐药突变GIST均具有广泛抑制作用。一项多中心随机对照双盲Ⅲ期临床试验纳入154例晚期GIST患者，均经过经典三线治疗后进展或耐药，以2∶1分组，分别予以瑞派替尼150 mg/d或安慰剂治疗。结果显示瑞派替尼有显著生存获益，瑞派替尼和对照组mPFS分别为6.3个月和1.0个月，中位总生存（median overall survival，mOS）期分别为15.1个月和6.6个月，且具有良好的安全性和耐受性[6]。基于此研究，2020年5月FDA批准瑞派替尼用于经包括伊马替尼在内3种及以上TKI治疗后进展的晚期GIST患者治疗，从而奠定了瑞派替尼在晚期GIST标准治疗中的四线治疗地位。值得注意的是，一项开始于2019年2月的Ⅲ期多中心随机对照开放标签临床试验INTRIGUE[7]，纳入约453例经一线伊马替尼治疗后进展或不能耐受的晚期GIST患者1∶1随机分配，分别给予瑞派替尼和舒尼替尼治疗，即瑞派替尼组［意向治疗（intent to treat，ITT），n=226；KIT exon11 ITT，n=163］：瑞派替尼150 mg，1次/d；舒尼替尼组（ITT，n=227；KIT exon11 ITT，n=164）：舒尼替尼50 mg，1次/d，服用4周，停药2周。该试验结果于2022年12月公布：瑞派替尼和舒尼替尼治疗患者（ITT）的mPFS分别为8.0个月和8.3个月，在KIT exon11 ITT患者中，瑞派替尼组的客观缓解率（objective response rate，ORR）为23.9%，舒尼替尼组则为14.6%，但生存分析均未出现统计学差异。然而与舒尼替尼相比，瑞派替尼在安全性、3/4级不良反应发生率以及患者耐受性方面更具优势。 

1.2   伊马替尼原发耐药GIST

目前分子生物学研究和临床实践结果表明，10%～15%的GIST患者对伊马替尼原发耐药，即接受伊马替尼一线治疗6个月内发生肿瘤进展。原发耐药群体最常见的基因突变类型为PDGFRA exon18 D842V突变型和琥珀酸脱氢酶复合物（succinate dehydrogenase complex，SDH）缺陷型。目前多将非KIT非PDGFRA突变型GIST称为野生型（wild type，WT）GIST，可分为SDH缺陷型和非SDH缺陷型两类。后者包括神经纤维蛋白-1（neurofibromin-1，NF-1）突变型、BRAF突变型、RAS突变型和原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）、FGFR突变型等[2]。由于基因突变的多样性，因此针对这一群体的治疗必须更加个体化。 

阿伐替尼是针对PDGFRA exon18 D842V突变型GIST的高效选择性抑制剂。事实上，阿伐替尼对KIT和PDGFRA突变均有作用，尤其是来源于活化环的突变，如KIT exon17/18等原发耐药突变[8]。一项多中心、开放标签Ⅰ期试验NAVIGATOR纳入了231例晚期GIST患者，其中PDGFRA exon18 D842V突变者56例（24%），非D842V突变者8例（4%），KIT突变者167例（72%），试验药物用量为300 mg/d，最大耐受剂量为400 mg/d。结果显示，在PDGFRA exon18 D842V突变组，阿伐替尼临床有效率达98%，ORR为84%。其中5例（9%）达到完全缓解（complete response，CR），44例（79%）部分缓解（partial response， PR），7例（12%）为SD[9]。药物不良反应与伊马替尼相似，但认知不良反应较为突出，多表现为轻微记忆受损，且多可通过药物剂量调节管理，研究认为该不良反应可能与阿伐替尼可通过血脑屏障有关。基于阿伐替尼的有效性和安全性，2020年1月FDA批准其用于晚期不可切除PDGFRA exon18 D842V突变型GIST。一项比较阿伐替尼和瑞戈非尼疗效的Ⅲ期临床开放标签随机试验VOYAGER[10]纳入476例经二线或三线治疗进展的晚期GIST患者，最新结果显示阿伐替尼组和瑞戈非尼组的mPFS分别为4.2个月和5.6个月，差异无统计学意义，研究未达到主要研究终点，因此提示阿伐替尼在GIST后线治疗中的应用价值仍有待进一步研究[11]。 

在野生型GIST中大约半数为SDH缺陷型。目前研究认为由于SDH功能缺陷导致细胞内琥珀酸累积，富余的琥珀酸进而抑制脯胺酰羟化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）的功能表达，从而使细胞内低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）降解减少，常氧环境中过度的HIF促进多种关键基因表达，包括胰岛素生长因子受体基因（insulin growth factor-1 receptor，IGF1R）、VEGFR等，最终促使正常Cajal细胞转变为GIST[2，12]。另外DNA高甲基化也与肿瘤发生有关。因此HIF、VEGFR、IGF1R等均可能为治疗潜在作用靶点。由于SDH缺陷型病例数目不足和发病机制尚未完全阐明，有关该类GIST的治疗经验和探索试验也受到限制。其中舒尼替尼和瑞戈非尼被认为具有一定敏感性，nilotinib、pazopanib、linstinib等药物实验也有报道，但疗效不令人满意[13-17]。 

非SDH缺陷型GIST病因学研究包括RAS-MAPK通路（如RAS/BRAF的获能突变和NF-1的失能突变）以及TRK、FGFR基因融合通路等，这些类型GIST发生率更低，缺乏大规模规范临床研究。对于BRAF突变型GIST，经典三线替代GIST治疗药物均不敏感，有研究表明BRAF特异性抑制剂如dabrafenib可能产生临床获益[18]。而对于TRK型GIST，已经发现其对TRK抑制剂敏感，该类药物包括larotrectinib和entrectinib。 

1.3   其他内科治疗现状及探索进展

GIST病因学的复杂性给更多治疗方法的探索既带来了挑战也提供了更多可能。有关GIST发生多种信号通路、靶向受体以及免疫微环境相关治疗的尝试引人注目。 

基础研究方面，动物GIST模型中观察到相比于伊马替尼耐受模型，伊马替尼敏感者免疫微环境中拥有更高比例的CD8+和CD3+T效应细胞，CD4+和调节T效应细胞占比则下降。这提示了免疫治疗在GIST中的潜在前景。GIST微环境中最丰富的细胞之一M2巨噬细胞和高表达CCR8的Treg细胞均参与免疫逃逸，因此也被认为是GIST免疫治疗的靶点[19]。此外，淋巴活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG3）和T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，Tim-3）存在于肿瘤浸润淋巴细胞中，表明其可能参与GIST的免疫逃逸，是免疫治疗的潜在靶点[20]。据报道，26.7%～40%的GIST患者有癌-睾丸抗原（cancer testis antigens，CTAs）表达[21]，针对这些CTA分子的免疫细胞是潜在的治疗靶点，可用以帮助更加精准治疗晚期GIST患者。 

目前在晚期GIST的治疗中已探索了多种生物免疫疗法，包括细胞因子疗法、免疫检查点抑制剂、抗体治疗、抗体-药物偶联物、疫苗疗法和过继细胞疗法。免疫检查点抑制剂是最常见的免疫治疗药物选择，包括抗PD-1抗体（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和斯巴达珠单抗）、抗CTLA-4抗体（伊匹木单抗）和抗PD-L1抗体（阿维鲁单抗和阿替利珠单抗）等[22]。目前尚缺乏决定性的生物标志物可用于预测和选择可能受益于免疫疗法的GIST患者。但具有PDGFRA D842V突变、KIT-WT基因型或PD-L1高表达的GIST患者似乎更有可能从ICI中获益。 

一项Ⅱ期随机临床试验比较了单用纳武单抗和纳武联合伊匹木单抗治疗伊马替尼进展的晚期GIST效果，共纳入36例患者，结果显示纳武单抗组52.6%达到SD，mPFS为11.7周；纳武联合伊匹木单抗组1例达到CR，25.0%达到SD，mPFS为8.3周[23]。最常见的不良反应为疲惫，3/4级不良反应共9例。另外一项Ⅰb期临床试验探索了TKI结合免疫检查点抑制剂对晚期GIST疗效，纳入20例GIST患者，药物组合为达沙替尼+伊匹木单抗，结果显示mPFS为2.8个月，ORR为0，分析结果可能与受试者接受多次治疗以及达沙替尼单药疗效不够满意有关[24]。 

RAS-MAPK信号通路和PI3K-mTOR信号通路均与GIST发生密切相关。丝裂原活化蛋白激酶（methyl ethyl ketone，MEK）抑制剂如比美替尼，通过作用于RAS-MAPK通路抑制肿瘤增殖，但单用MEK抑制剂似乎对GIST抑制无效，推测可能与GIST生长相关通路多样性有关。一项Ⅱ期临床试验探究了伊马替尼联合比美替尼作为晚期GIST一线治疗的临床价值，共纳入42例GIST初治患者，结果显示29例达到PR，最佳ORR为69.0%，mPFS为29.9个月，验证了该组合的有效性和安全性[25]。同时，一项多中心Ⅰb期临床试验探索了伊马替尼结合PI3K抑制剂的临床效果，纳入60例经伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者，分别进行剂量递增（25例）和剂量扩展（35例），结果显示均未观察到CR或PR，在扩展组估计mPFS为3.5个月，98.3%患者出现治疗相关不良反应，其中3/4级不良反应占45%[26]。因此该组合方案未能在已有治疗策略基础上增加临床获益。 

Crenolanib是选择性PDGFRA和FLT3抑制剂，尤其对于PDGFRA exon18 D842V可产生纳摩尔浓度级别的抑制作用。Ⅰ期试验证实了crenolanib在多次治疗后PDGFRA D842V GIST患者中客观缓解率和临床获益率。正在进行的多中心Ⅲ期随机对照试验探索了crenolanib在GIST D842V晚期患者中的有效性和安全性，主要终点为PFS，试验结果尚未公布，不过这项研究无疑将给PDGFRA exon18 D842V患者的治疗策略多样性带来更多可能。 

对于局限进展的晚期GIST，如果最终标准治疗和探索治疗均失败，此时重新使用曾经有效的TKI药物也是一种选择。一项回顾性研究纳入71例经伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线治疗后进展的晚期GIST，重新使用伊马替尼治疗（400 mg/d），结果显示mPFS为5.4个月，OS为10.6个月。提示TKI再挑战治疗策略的有效性和可行性[27]。