导语：肺癌最具前景的治疗手段，有哪些？
肺癌是全球癌症相关死亡的最主要原因之一。致癌驱动突变的发现使得靶向治疗有了长足的发展。对于缺少可操作突变的患者，免疫治疗同样是一种标准手段。近期，国际顶级医学期刊《柳叶刀》发表重磅综述，概括了目前晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最新治疗进展以及未来具有前景的治疗手段（靶向、免疫、抗体偶联药物、新型在研疗法）。现将其中重要内容整理如下，以飨读者。
一线治疗多点开花，靶向疗法方便、耐受性好
对于EGFR、KRAS、HER2、BRAF、MET、ALK、ROS1、RET、NTRK1/2/3等突变驱动的NSCLC，目前我们均拥有多种靶向治疗策略。不过，对于伴有KRAS和HER2突变的患者，目前建议二线才可应用靶向治疗（其他具有致癌驱动突变的晚期NSCLC可在一线应用）。
目前靶向治疗药物主要为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可口服给药。这类药物通常耐受性良好。
EGFR突变是肺癌患者最常见的突变，其中85%~90%为第19号外显子的非移码缺失突变（Ex19del）和21号外显子（L858R）错义突变，属于典型突变。奥希替尼是典型EGFR突变标准一线治疗药物。
值得关注的是，相比于奥希替尼单药治疗，奥希替尼+化疗、奥希替尼+amivantamab（一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体）+lazertinib（一种第三代EGFR TKI）这两种联合用药策略可改善患者的无进展生存期（PFS）。目前，奥希替尼联合贝伐珠单抗的研究（NCT04181060）正在进行中。
潜在治愈可能，免疫疗法亟需有效疗效预测标志物
靶向CTLA 4或PD-L1通路的免疫检查点抑制剂，可显著改善患者生存率、带来疾病持续缓解，是缺少靶向突变或KRAS突变的晚期NSCLC患者的一线治疗选择。
截至目前，免疫检查点抑制剂的应用决策主要取决于癌细胞PD-L1表达，即高表达（≥50%）、中等表达（1%~49%）、低表达或阴性（＜1%）。
PD-L1高表达的患者可从PD-1单抗/PD-L1单抗单药、或是与化疗联用中获益。
PD-L1中等表达NSCLC的标准治疗策略是PD-1单抗或PD-L1单抗联合化疗。
对于PD-L1低表达或阴性的患者，PD-1单抗或PD-L1单抗联合化疗的方案可改善患者生存期，但这种改善在第5年时停止，这表明单纯靠PD-L1状态也许并不能充分预测免疫检查点抑制剂疗效。此外，PD-1单抗或PD-L1单抗联合CTLA 4单抗方案，对这部分患者而言同样是一种有价值的治疗策略。
肺癌治疗“后起之秀”：抗体偶联药物（ADC）
ADC在NSCLC的应用仍处于早期探索阶段，但正在开展的试验结果将有望快速改变现有指南。目前，ADC仅被推荐用于一线治疗后进展的晚期HER2突变NSCLC患者，其他多项后线治疗试验正在开展。
对于HER2突变NSCLC患者，目前已有两种ADC被纳入二线治疗指南，分别为恩美曲妥珠单抗和德曲妥珠单抗。
这些新型手段有望改变肺癌治疗
新型免疫疗法研究主要有两类：一类关注单药免疫治疗；一类关注联合治疗。
新型靶点与药物结构：目前部分3期临床试验正在探索其他免疫检查点的应用，如TIGIT、TIM3（HAVCR2）和LAG3，目的是通过这些免疫检查点增强抗肿瘤免疫反应。
其他临床试验正在探索TGFβ、IL-1β、PARP、VEGF和cMET有关通路，这些通路均与恶性表型和癌症进展密切相关。
此外，双特异性、三特异性免疫药物（针对免疫靶标或T细胞衔接器）、癌症疫苗、T细胞工程技术的开发也在进行中。
CAR-T
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在NSCLC中也有研究，目前探索的靶点包括CEACAM、EGFR、HER2、ROR1和MSLN。肺癌CAR-T细胞疗法的挑战在于鉴定靶标、T细胞耗竭的肿瘤微环境、肿瘤相关抗原异质性、治疗安全性。
TIL
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法比CAR-T细胞疗法更为复杂，但提供了更加量身定制的免疫疗法策略。早期临床试验的结果显示这种方法可带来持续的治疗效果。目前肺癌TIL疗法的挑战在于高成本、潜在毒性、复杂的程序以及更多的疗效/安全性临床试验数据。
癌症疫苗
癌症疫苗旨在利用肿瘤特异性抗原，从而发挥免疫反应。OSE2101包含NSCLC中频繁过表达的5种肿瘤相关抗原（HER-2/neu、CEA、MAGE-2、MAGE-3和p53）。3期试验ATALANTE-1是首个在HLA-A2阳性晚期NSCLC患者中进行的癌症疫苗试验，结果显示，与标准治疗相比，OSE2101可延长免疫检查点抑制剂继发性耐药患者的中位总生存期（OS），且安全性良好。
目前OSE2101验证性试验正在计划开展，另外也有研究正在探索OSE-2101与纳武利尤单抗的联合（NCT04844282）。此外，利用靶向ALK重排NSCLC的疫苗疗法，也可观察到可观的临床前疗效。
TTFields
肿瘤电场治疗（TTFields）利用低强度的交变电场（150 kHz）通过便携式设备无创地杀死肿瘤细胞。
目前TTFields已获批用于治疗胶质母细胞瘤和间皮瘤，NSCLC中的治疗应用也正在探索。随机、标签开放、关键性3期临床试验（LUNAR研究）结果证实，联合肿瘤电场治疗可延长患者（尤其就是接受免疫治疗的患者）总生存期，且绝大多数患者副作用仅为轻微过敏。
小 结
靶向治疗和免疫治疗已然改变了NSCLC的治疗格局，但目前挑战（包括耐药性的产生、治疗毒性、费用、部分患者代表性不足等）依然存在。面对这些问题，我们需要新型策略来拓宽我们的治疗选择。
*内容仅供医疗卫生专业人士阅读
