▲第一作者：Aaron T. Bosse、Liam R. Hunt、Camila A. Suarez通讯作者：Huw M. L. Davies、Brian M. Stoltz论文doi：10.1126/science.adp2425 （点击文末「阅读原文」，直达链接）近年来，碳氢化合物功能化已经成为一种可行的策略，这导致其在复杂环境中用于更具有挑战性的键构建。关键的焦点不再是依靠一系列官能团转化的既定方法，而是对传统未活化的C-H键进行策略性和位点选择性的官能化。许多高效的方法被开发用于选择性C-H官能化，依赖于不同的策略，例如使用导向基团，自由基转化和催化剂控制的基团转移反应。
迄今为止，C-H官能团化已经被用作几种全合成中的关键转换，通常被用作后期多样化策略或实现以前无法实现的关键断开。本工作的目标是展示如何使用C-H官能化可以为具有挑战性的天然产物提供多样化的路线，并完全改变本工作概念化制造结构和立体化学复杂目标的方式。(-)-柱孢环酚A（(−)-Cylindrocyclophane A）是一个22元C2对称的[7.7 对环芳烷，具有双间苯二酚官能团和六个立体中心。1.本工作展示了将不对称、催化剂控制的C-H官能化应用于全合成的策略，该策略利用特殊的过渡金属催化体系的立体电子精度来构建具有高区域、非对映和对映选择性的挑战性键。2.利用手性四羧酸二铑催化实现了伯、仲位的C-H官能化，并辅之以钯催化的C(sp2)-C(sp2)交叉偶联，快速形成了具有高区域、非对映和对映选择性的大环母核和所有立体中心。3.使用后段钯催化的四重C(sp2)-H乙酰氧基化反应来安装双间苯二酚部分。本研究例证了多实验室协作如何实现复杂全合成工作的实质性现代化。1、目标化合物为[7.7]对环芳烷天然产物(-)-柱孢环酚A(1)(图1)，该化合物因其独特的分子结构引起了广泛的合成兴趣。之前的1的合成采用了古老的化学转化策略，如烯烃复分解、Horner–Wadsworth–Emmons反应、兰贝里-Bäcklund环二聚策略来构建大环和其他几个著名的转化来构建每个立体中心(图1A)，而本工作采用了本课题组发展的C-H官能团化方法来处理这些C-C和C-O键的形成。2、本工作的方法不同于之前的合成，因为它是以催化剂控制的不对称C-H官能化为中心(图1B)。在本工作的前期研究中，本工作报道了一种在Rh2(2-Cl-5-Br)TPCP4催化剂中使用1，2，2 -三苯基环丙烷羧酸酯(TPCP)配体，通过对远端未活化的亚甲基位点进行不对称C-H官能化来构建C-C键的方法，并证明了其用于生成简化的[7.7]对环芳烷模型的有效性。3、在这项研究中，本工作报道了通过10个C-H官能化反应生成(-)-柱孢环酚A的6个C-C和4个C-O键，并通过铑和钯催化的过程实现了(-)-柱孢环酚A的高位点选择性和立体选择性。尽管在这些关键的转化中需要这些贵金属的催化量，但相关的钯催化过程在工业上被广泛使用，并且本工作之前已经证明了双铑催化的C-H官能化可以有效地进行，负载量低至0.0005 mol%。1、通过将C-H官能化逻辑结合到本工作对(-)-柱孢环酚A(1)的逆合成分析中，本工作认为可以通过一些不寻常的变换来快速简化分子(图2)。本工作推测1可以通过在每个Weinreb酰胺中加入适量的亲核试剂由双酰胺2衍生而来。2、本工作设想通过对环番3的四重Weinreb酰胺导向的C-H乙酰氧基化反应，在后期引入2，6-间苯二酚官能团，降低其复杂性并调节芳基的反应活性。大环3的C1位的乙酸酯和C7位的苄基酰胺可以追溯到一个正交保护的大环四酯4。3、本工作发现铑(Ⅱ)催化的二级C(sp3)-H官能团化反应可以在天然产物中构建相邻的立体中心，是构建C-C键和大环化反应的关键策略。这些转化可以揭示重氮酯5，它可以通过钯催化重氮乙酸酯与芳基卤化物6的C-H官能化制备。4、最后，本工作预期芳基卤化物6可能来自于对映选择性的铑(Ⅱ)催化的由芳基重氮乙酸酯衍生的给体-受体铑-类卡宾与合成当量的己烷的初级C-H官能化。1、本工作以已知的芳基重氮乙酸酯7和反式-2-己烯8的选择性C-H官能化作为起始合成(Fig 3A)。该反应使用位阻较大的Rh2(R-p-PhTPCP)4催化剂(图3B)以较高的区域选择性和对映选择性进行，旨在以较少拥挤的C-H键进行反应，以较好的收率和较高的对映选择性得到9(C20[73%,对映体过量值(ee)为96%])。2、使用克拉布特里催化剂对反式烯烃9进行加氢反应，以定量收率得到碘代物10。尝试通过正己烷的官能化直接获得10，从一级和二级C-H官能化反应中产生了不可分割的混合物。将碘代物10与重氮酯11进行钯催化的C(sp2)-C(sp2)交叉偶联，通过乙酸酯的C-H官能化，顺利地得到了芳基重氮乙酸酯12。随后，本工作将注意力转向C-H官能化序列，构建了[7.7]对环芳烷框架(图3A)，这是由本工作在合成模型大环中的早期工作所指导的。3、本工作用芳基重氮乙酸酯12研究了环二聚反应。在最初令人失望的结果之后，本工作发现用Rh2(R-2-Cl-5-Br TPCP)处理芳基重氮乙酸酯12可以以中等的产率得到大环15，考虑到转化[19% ,非对映体比(dr)为6 : 1]的复杂性。1、在手性大环骨架的作用下，大环15的三氯乙酯被化学选择性地转化为双Weinreb酰胺16 (图4)。剩余的三氟乙酯水解得到双羧酸17，再经光催化脱羧乙酰氧基反应得到双乙酸苄酯3。2、总的来说，本工作的合成涉及一个较短的17步或更可扩展的19步序列，从商业起始原料出发，通过使用10个C-H官能化反应来构建6个C-C键和4个C-O键。3、具体来说，该路线展示了4个催化剂控制的对映选择性和非对映选择性的C - H官能化，以生成天然产物的所有6个手性中心，以及2个钯催化的重氮羰基化合物的C-H官能化和4个酰胺导向的C-H乙酰氧基化。本研究展示了多机构协作和C-H官能化的力量，作为一种使能技术，选择性地将低成本材料转化为高度官能化和立体化学复杂的构建块。https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp2425![]()
业务介绍
研理云，研之成理旗下专门针对科学计算领域的高性能计算解决方案提供者。我们提供服务器硬件销售与集群系统搭建与维护服务。 ● 配置多样（单台塔式、两台塔式、多台机架式），按需定制，质量可靠，性价比高。
● 目前已经为全国 100 多个课题组提供过服务器软硬件服务（可提供相同高校或临近高校往期案例咨询）。 ● 公司服务器应用工程师具有量子化学、第一性原理、分子动力学等相关学科研究背景。 ● 公司与多位化学、材料领域理论计算方向专家长期合作，一起探索最优服务器软硬件配置和部署。
● 定制化硬件配置：提供售前实例测试，为您提供最合适的硬件配置方案。 ● 一体化软件服务：根据需求，发货前，完成系统、环境、队列、计算软件等所有内容的安装与配置，让您实现开机即用。 ● 完善的售后服务：为每位客户建立专属服务群，遇到问题及时解决。大大降低使用学生使用门槛和缓解老师压力。三年硬件质保 + 三年免费软件技术支持。 ● 已购买客户咨询：我们已有超过100位已购买客户，可以给您提供相同城市或者临近城市已购买客户的联系方式，以提供真实案例咨询。 ● 赠送课程学习机会：可选课程包括量子化学（Gaussian），第一性原理，（Vasp），分子动力学模拟（Lammps、Grommacs），钙钛矿计算模拟（Vasp）等。具体赠送方案以沟通结果为准。
扫码添加客服微信
![]()
更多科研作图、软件使用、表征分析、SCI 写作、名师介绍等干货知识请进入后台自主查询。
