牛津大学，Nature！

学术 2024-11-14 12:42 浙江

第一作者：Immo Klose, Calum Patel, Anirban Mondal

通讯作者：Véronique Gouverneur

通讯单位：英国牛津大学

DOI：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08125-1

背景介绍

氢氟酸是一种危险的化学品，位于氟化工业的顶端，但其生产过程（在300摄氏度以上的高温条件下）和运输所带来的重大危害通常交由专家处理。包括制冷、电力运输、农药和制药在内的所有应用中的氟化物都需通过从萤石（CaF₂）制备，该过程会产生高度危险的氢氟酸。

本文亮点

本文开发了一种温和的方法，直接从萤石获得氟化物，无需制造氢氟酸。使用高纯度的萤石（超过97%的CaF₂），在草酸（一种对Ca²⁺具有高效螯合作用的布朗斯特酸）存在下，与亲氟的路易斯酸硼酸（B(OH)₃）或二氧化硅（SiO₂）反应。这一可扩展的过程在低温（低于50摄氏度）水中进行，能够获取广泛使用的氟化物，包括四氟硼酸、碱金属氟化物、四烷基铵氟化物和氟（杂）芳烃。用硫酸替代草酸对于B(OH)₃取得了类似的结果，但当亲氟的路易斯酸是SiO₂时效果较差。类似的工艺也适用于较低纯度的钙镁矿。直接从萤石生产氟化物提供了分散制造的可能性——这对氟化工业来说是一个有吸引力的模式。随着通过二氧化碳捕获和生物质合成草酸的创新方法重新引起关注，以及对化石燃料依赖带来的硫磺和因此硫酸供应的挑战，本文的技术可能代表了一个向可持续氟化工业迈进的方向。

图文解析

图1| 从萤石中获取氟化学品的策略

要点：

1.面对制造业所面临的全球性挑战，如原材料的获取与管理、运输中断、复杂的供应链和气候变化的压力，对大规模生产化学品产生影响的创新技术需求迫切。这包括氟化物，这类分子因其在制药、农业生产以及锂离子电池生产中的关键作用而需求量不断上升，预计在未来十年内将大幅增长。目前，整个氟工业的起点是使用浓硫酸（H₂SO₄）在高温（>300℃）下处理萤石（氟化钙，CaF₂），以生产危险的氢氟酸（HF）。随后，氢氟酸直接用于合成或转化为各种氟化试剂用于氟化物的合成（见图1a）。

2.几十年来，人们一直在研究其他制取氢氟酸的途径，这些方法都使用了无机酸，如盐酸（HCl），并且需要苛刻的反应条件。本研究团队最近开发了一种激活策略，通过直接用从酸级萤石（AGF; >97% CaF₂）制备的氟化试剂，可以合成多样化的氟化物，如磺酰基、苄基、烯丙基和烷基氟化物。这种通过球磨CaF₂和磷酸二钾（K₂HPO₄）得到的固体试剂由两种晶体成分组成，分别是K₃(HPO₄)F和K₂₋_xCa_y(PO₃F)_a(PO₄)_b。这种机械化学反应之所以突出，是因为它避免了氢氟酸的生产、储存和复杂的运输链。这种氟化试剂对于既定转变的反应活性不可避免地需要独立调查，初步工作已经揭示了一些局限性。现有的一个挑战是其在常用于制药和农药生产的氟代芳烃合成中的广泛应用。此外，机械化学反应需要专门的设备，只有少数实验室具备。这种情况促使本文开发了一种替代策略，即在温和条件下直接从萤石制备氟化物。与由机械能引发的固态化学不同，本文推测在溶液中激活萤石，特别是在自然界的溶剂水中的应用，将是一种非常吸引人的方法（见图1b）。

图2|鉴定草酸用于萤石的协同激活

要点：

1.为了寻找一种合适的多孔材料来在水中激活氟化钙（CaF₂），本文考虑了温和的酸性条件，这些条件可以直接提供除氢氟酸（HF）外常用的氟化试剂。本文提出，协同使用布朗斯特酸和亲氟性的路易斯酸可以激活CaF₂，通过捕获Ca²⁺形成不溶性盐，并同时以适合后续氟化过程的形式捕获HF。LennO_x和Lloyd-Jones的报告提供了指导，他们强调了酒石酸对溶液中芳基硼酸、氟化钾和三氟硼酸钾盐之间平衡的有益影响，这是通过沉淀酒石酸钾来实现的。这一知识促使本文选择了一种适合AGF激活的布朗斯特酸，它能够同时捕获Ca²⁺形成不溶性盐。草酸（C₂H₂O₄, H₂O_x）因其在水中的溶解度低（0.0061 mg ml⁻¹ (H₂O, 20 ℃)）而脱颖而出成为合适的候选者。

2.本文认为在草酸存在下，AGF在水中与亲氟性的硼酸（B(OH)₃）反应可能是由于CaO_x的沉淀和立即以强B−F键（732 kJ mol⁻¹）捕获HF，并生成水作为副产品所驱动的。本文优先考虑B(OH)₃作为路易斯酸是因为Wamser关于水中氢氟酸和B(OH)₃反应的动力学研究，以及Balz–Schiemann反应合成氟代芳烃的目标。在50 ℃下，当反应在水中进行15小时时，发现草酸存在下的AGF与B(OH)₃的氟离子捕获非常有效（图2）。通过¹⁹F和¹¹B核磁共振（NMR）光谱在重水（D₂O; 图3a）中鉴定出[B−F]产物。此外，本文还观察到了二氟代(草酸)硼酸物种HO_xBF₂的特征宽单峰（δ = −152.3 ppm）的痕迹量（<1%）。值得注意的是，在这些反应条件下，与酒石酸（2%）、H₂SO₄（69%）或HCl（60%）相比，草酸获得了更高产率（96%）的[B−F]产物（图2）。

图3| 从萤石中制备的氟化试剂及机理分析

要点：

1.本文发现，当H₂O_x·2H₂O与二氧化硅（SiO₂）在50℃的水中结合15小时后，是AGF（酸级萤石）的合适激活剂，氟化物以[Si–F]产物（Si–F键能为577 kJ mol⁻¹）的形式释放，总产率为97%（见图3b）。通过反应混合物的¹⁹F NMR光谱学证实了H₂SiF₆的形成（宽单峰，δ = −129.6 ppm），它在水中与H₂SiF5(OH)处于平衡状态（宽单峰，δ = −128.8 ppm）。还观察到两个三重峰（δ = −124.5 ppm和−135.9 ppm，2JF–F = 8.9 Hz），并归属于H₂O_xSiF₄（由29Si NMR光谱学支持；补充图14和15）。随后的研究集中在从这些[Si–F]产物合成常用的氟化试剂（见图3b）。为此，将AGF（1.1当量）与H₂O_x·2H₂O（1当量）和SiO₂（0.4当量）在50℃的水中反应15小时。反应混合物经过滤并用氢氧化钾（KOH）处理。该过滤的不溶性副产物明确地被粉末X射线衍射鉴定为CaO_x·H₂O。用KOH（2当量）中和生成K₂SiF₆，而用过量KOH（6当量）处理则得到KFAGF（产率85%）。类似的方法从NaOH和CsOH·H₂O分别得到了NaFAGF（产率85%，纯度94%）和CsFAGF（产率89%，纯度96%）。或者，用四甲基氢氧化铵（6当量）处理过滤后的反应混合物，得到四甲基氢氧化铵水合氟化物，其转化为用于亲核芳香族氟化（SNAr）的四甲基氢氧化铵叔戊醇氟化物[Me₄NF·(^tAmOH)]^AGF（产率88%）。这一策略还使得制备了四丁基氢氧化铵水合氟化物，其转化为稳定的试剂四丁基氢氧化铵四(叔丁醇)氟化物[Bu₄NF·(^tBuOH)₄]^AGF（根据AGF计算产率71%）。通过在D₂O中的¹⁹F NMR光谱学的机制研究确定了CaF₂溶解于H₂O_x时是否形成HF。在没有亲氟路易斯酸的情况下，确实观察到了HF（单峰，δ = −166.0 ppm），并且建立了一个平衡，大约3小时后HF的量达到约10%的平衡值（图3c）。在存在B(OH)₃或SiO₂的情况下，通过高度不溶的CaO_x的沉淀和立即被路易斯酸捕获的HF，平衡被打破。在这些条件下，整个反应过程中¹⁹F NMR光谱学未检测到HF的特征单峰。如预期的那样，AGF与亲氟路易斯酸在没有H₂O_x的情况下反应没有释放氟化物。这些数据强调了布仑斯特德和路易斯酸的合作如何在温和条件下允许萤石激活，防止HF积累，并直接从萤石中获得HBF₄（aq.）、KF、NaF、CsF、Me₄NF·^tAmOH和ⁿBu₄NF·(^tBuOH)₄。

图4| 从萤石制备的氟芳烃的范围

要点：

1.通过有效的策略将AGF转化为HBF₄（水溶液）、KF和Me₄NF·^tAmOH后，本文探究了这些从AGF衍生的试剂是否如预期反应，合成工业上有价值的氟代芳烃，并重点关注那些无法通过使用磷酸盐机械活化AGF获得的氟代芳烃。对于Balz-Schiemann化学，在制备HBF₄（水溶液）后，采用两步法进行；向芳胺和水溶性HBF₄溶液中加入叔丁基亚硝酸酯导致相应的芳基重氮四氟硼酸盐沉淀，该沉淀被分离并在后续加热下释放所需的氟代芳烃（图4a）。首先用4-溴苯胺、从AGF衍生的HBF₄（HBF₄AGF；1.1等价物）和叔丁基亚硝酸酯（2等价物）验证了这一方法。在氯苯中将所得重氮盐在90℃下加热，得到4-溴氟苯，产率为98%（通过¹⁹F NMR光谱测量），这是合成抗抑郁药西酞普兰的关键中间体。随后应用这种化学方法制备多种常用于各种含氟有机药物合成的氟代芳烃，产率高达87%（脱重氮化产率）。例子包括立普妥（降胆固醇）、诺氟沙星（抗生素）、拉替韦（HIV）、利福昔明（抗生素）、瑞舒伐他汀（心血管疾病）、氟比洛芬（抗炎）、氟桂嗪（眩晕）和依泽替米贝（降胆固醇药物）的前体。这种方法还适用于制备氟吡啶（4、8和13），这些是诸如MK₂抑制剂（自身免疫疾病）和维利西呱（心力衰竭）以及农用化学品（包括除草剂氯吡嘧磺隆）的药物构建模块。对于容易分解的重氮盐，本文开发了一种一锅法方案，使用叔丁基亚硝酸酯和LiBF₄，无需分离重氮盐即可获得氟代芳烃（4和9）。为此，LiBF₄是通过将HFBAGF与Li₂CO₃处理后从萤石制备的。

2.本文发现从AGF衍生的KF（KFAGF）（纯度为90%）在使用Me₄NCl（5 mol%）和DMSO作为溶剂的情况下，能够高效地对氯代芳烃底物进行氟化，得到氟代芳烃14至17（图4b）。本文注意到KFAGF的性能与商业KF（纯度99%）相当。使用从AGF衍生的Me₄NF·^tAmOH进行的芳香族氟去硝化反应在DMSO（30−80℃）中进行，以高产率获得2,6-二氟苯甲腈（18）、4-氟硝基苯（19）和2-氟苯甲腈（20）。

总结展望

水合作用中AGF的成功协同活化及其在氟代芳烃合成中的应用，促使本文研究了低品位冶金萤石（钙镁矿）的反应性。这些研究使用了来自中国的材料（钙镁矿I：CaF₂ (85%), SiO₂(10%), CaCO₃ (<5%), S (0.12%), P (0.1%)）和墨西哥的钙镁矿II（CaF₂ (88.98%), SiO₂(5.43%), CaCO₃ (4.02%), Al₂O₃ (0.41%), Fe₂O₃(0.24%), S (0.011%), P (0.023%), Pb (<0.001%)）。在50摄氏度下与B(OH)₃和H₂O_x·2H₂O活化15小时，钙镁矿I和钙镁矿II都生成了[B-F]产物HBF₄和HBF₃OH，总产率分别为83%。钙镁矿与H₂O_x·2H₂O和SiO₂的反应也使得从钙镁矿衍生的KF（KFM）得以制备（分别根据钙镁矿I或II计算，产率为53%（KFM(I)）和63%（KFM(II)））。尽管钙镁矿纯度降低，但使用HBF₄M(I)或KFM(I)仍能以良好的产率制备氟代芳烃1、14和16。

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