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2型糖尿病（T2DM）主要患病原因在于人体内碳水化合物代谢失调，当人体摄入碳水化合物的量超过胰岛承受的最大负荷时，胰岛功能会受损，当长时间暴饮暴食使得胰岛功能逐渐被破坏，当胰岛细胞功能损伤率超过80%时，机体会患上T2DM。近些年，益生菌及其代谢产物对于身体健康的发展研究成为了当今的主流，运用益生菌及其代谢产物缓解T2DM病已成为新的研究热点。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由31 个氨基酸组成的多肽，它是一种肠促降血糖激素，人体进食后，肠道益生菌可利用与自身代谢相关的营养物质产生多种代谢产物，刺激肠道L细胞分泌GLP-1，有助于维持体内血糖平衡，减少食物摄入，具有抑制肥胖和缓解T2DM等作用。然而，其半衰期较短，在体内很容易被降解。
东北农业大学食品学院的程之梁、刘飞*，黑龙江中医药大学药物安全性评价中心的焦月华*等以益生菌及其代谢产物为主线，介绍GLP-1与T2DM之间的关系、GLP-1缓解T2DM的局限性与改进方法以及通过相关益生元对GLP-1的调控以缓解T2DM症状，总结益生菌及其代谢产物对GLP-1的调控，从相关的代谢产物介绍缓解机制，可以为今后缓解以及治疗T2DM提供新的途径，减少对化学药物的依赖。
益生菌，主要包括乳杆菌属、双歧杆菌属、明串珠菌属、乳球菌属以及丁酸梭菌等细菌和一部分真菌与人类密切相关。益生菌的重要代谢产物包括短链脂肪酸（SCFAs）、氨基酸、胞外多糖（EPS）以及胆汁酸（BAs）等。益生菌可通过调节肠道菌群的结构影响肠道菌群的代谢产物，激活宿主体内的代谢通路并刺激肠道L细胞分泌GLP-1缓解T2DM，并通过提高体内过氧化物歧化酶的含量以增强宿主细胞的抗氧化能力，有助于清除体内自由基，减少T2DM并发症的发生。图1展示了益生菌通过产生代谢产物刺激GLP-1分泌后对T2DM的缓解作用。
1.1 SCFAs
SCFAs是主链不超过6 个碳原子的饱和脂肪酸，由肠道中的碳水化合物和氨基酸等营养物质经体内代谢分解而成。不易消化的膳食纤维、蛋白质与糖蛋白都是SCFAs的来源。甲酸含量少，其作用也很小，并且甲酸在人体内的代谢过程会使人体中毒。乙酸、丙酸、丁酸是人体内发挥重要益生作用的SCFAs。肠道细菌通过利用宿主体内的丙酮酸与乙酰CoA在肠道厌氧环境中产生乙酸，乙酸在外周循环中含量最高，参与机体细胞中脂肪和碳水化合物的代谢。丙酸由磷酸烯醇式丙酮酸通过琥珀酸途径或丙二醇途径产生，能够减少肝脏胆固醇合成，还有抗菌抗炎作用。丁酸是通过两分子乙酰CoA转变为丁酰CoA，在磷酸转丁酰化酶和丁酸激酶作用下生成的，具有促进细胞分化、基因表达、抗炎以及促进免疫调节等功能。戊酸和己酸在人体中的含量均低于甲酸，且这3 种SCFAs起到的作用微乎其微。因此，乙酸、丙酸和丁酸通过在人体内的合成与转化参与体内生化反应，发挥其生理调节功能。SCFAs不仅能改善人体肥胖、血脂异常等病症，对于T2DM也有一定的缓解作用。这些SCFAs产生菌会出现“互养”现象，例如，乙酸对于产丁酸益生菌的生长具有促进作用，它们在肠道中可与矿物质结合形成脂肪酸盐；而丙酸盐和丁酸盐通过连接肠肝门静脉系统和大脑的神经回路发出信号，使自身氧化产生较高水平的ATP，进而导致宿主体内环磷酸腺苷（cAMP）水平较高，激活游离脂肪酸受体（FFAR）2、FFAR3并诱导肠道糖异生基因IGN表达，可增强肠道糖异生作用，防止饮食引起的葡萄糖稳态失调，对血糖稳态调节具有积极作用。
1.2 氨基酸
益生菌不仅能够产生具有生物活性的氨基酸，还能够刺激肠道环境发生改变，有助于宿主将微生物代谢产生的氨基酸在其体内同化。Wang Shuangyuan等通过代谢组学分析认为血液中天冬酰胺的含量与血糖浓度呈正相关，可以通过调控血液中天冬酰胺的浓度降低血糖浓度，但这个过程需要大量ATP的参与，会消耗体内大量能量。Martino等通过研究证明了激活转录因子4（ATF-4）可以介导丙氨酸转氨酶2基因的表达，使得肝脏中的丙氨酸含量升高，导致db/db肥胖小鼠出现高血糖症状，这说明可以通过抑制ATF-4的激活缓解肥胖小鼠的高血糖症状，对抑制T2DM症状具有非常积极的作用。氨基酸转运蛋白是调节胞质和血浆中氨基酸合成的重要物质，通过阻断氨基酸转运的表达可以调节胞质和血浆中不同氨基酸的含量，也是减少肝脏中糖异生作用、维持血糖浓度平衡的一个重要途径。因此，氨基酸可以通过不同的通路降低血糖浓度，达到缓解T2DM高血糖症状的作用。T2DM患者需要摄入必需氨基酸，如色氨酸，在血浆中谷氨酸、天冬氨酸的含量远高于色氨酸的含量。当摄入富含色氨酸的食品后，色氨酸通过益生菌代谢产生吲哚及其衍生物，具有抑制肝脏糖异生、改善肠道屏障、激活磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路等作用，可以提高宿主体内器官与组织对胰岛素的敏感性，缓解T2DM。1.3 EPS
EPS是微生物产生的次级代谢产物，是一类由单糖基通过糖苷键连接而成的呈直链或支链状的高分子聚合物，根据单糖基种类是否相同可分为两种类型：由相同单糖基连接而成的是同多糖，由不同单糖基连接而成的是异多糖。EPS在微生物生长代谢过程中合成并分泌到细胞外以执行许多生理功能，具有保护微生物细胞免受外部压力、细胞黏附等功能。Hashemi等发现植物乳植杆菌LS5和LU5的EPS具有较高的α-淀粉酶抑制活性，有助于抑制糖原和淀粉水解，对于人体内餐后血糖浓度的稳定具有重要的作用。Huang Zhenghua等发现泡菜中分离出的植物乳植杆菌H31分泌的EPS中含有大量的甘露糖，甘露糖可以抑制多种消化酶的活性，而且当此EPS浓度为1×10-8 mol/L时，能够更好地激活腺苷酸活化蛋白激酶通路，这对于改善高血糖症状具有重要作用。由此可知，植物乳植杆菌分泌的EPS具有通过抑制体内相关酶活性来降低血糖浓度的作用，是缓解T2DM的重要益生菌代谢产物。Wang Jiabin等通过阿卡波糖阳性对照实验发现鼠李糖乳酪杆菌LB1lac10的无细胞上清液具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。由此可见，益生菌EPS将来有望取代阿卡波糖等化学药物，成为新一代的α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以有效地降低T2DM患者的血糖含量且避免了患者食用阿卡波糖带来的腹泻与腹胀等症状。EPS可以调节肠道菌群，调整全身葡萄糖代谢的完整性，抑制高血糖症状发生，还对胰岛素抵抗起到了缓解作用，甚至可以在一定程度上修复胰岛β细胞功能，具备缓解T2DM的潜力。1.4 BAs
BAs是肠道益生菌分解胆固醇产生的主要代谢产物，其中去氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）是两种由益生菌代谢产生的BAs，也是宿主机体代谢过程中起主要作用的BAs。肝脏中的胆固醇通过经典代谢途径和替代途径后经过一系列羟化酶的作用合成初级BAs，初级BAs进入肠道后，经肠道菌群代谢后脱氢、脱羟基以及差向异构化作用产生相应的次级BAs。初级BAs和次级BAs在肝脏中和肠道中的代谢合成，合成过程分别如图2和图3所示。次级BAs对人体健康具有重要作用，有助于增强人体肠道中的消化功能，还能通过缓解非酒精性脂肪性肝炎防止肝硬化。法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR-5）是两种信号受体分子，但两种信号受体的作用效果相反，激活TGR-5信号受体促进了肠道L细胞分泌GLP-1，而FXR信号受体激活后则抑制了GLP-1的分泌与释放，此外，这两种信号受体对于调节胰岛素分泌与糖脂代谢紊乱具有积极作用，有助于缓解T2DM。2.1 GLP-1与T2DM之间的联系
GLP-1是一种肠促胰岛素激素，主要存在于回肠和结肠中，当人体从外界摄取的营养素刺激肠道细胞上的信号分子后，肠道L细胞会分泌并释放GLP-1，GLP-1可以修复胰岛β细胞的功能，在修复胰岛β细胞功能的同时也可以刺激胰岛β细胞分裂，使其数目逐渐恢复，并促进胰岛素分泌量恢复至正常水平。但肠道不是GLP-1的唯一来源，通常在脑部也会分泌GLP-1。当脑部GLP-1分泌后，脑中的GLP-1受体在外源性GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）的作用下，其肽序列与后脑胰高血糖素基因转录物GCG mRNA结合在一起，延长了宿主的饥饿信号从肠道细胞向神经中枢的传递时间，有助于延迟胃排空，降低了肥胖人群的食欲，对肥胖人群具有非常积极的作用。肥胖不仅是导致T2DM的主要因素，也是T2DM患者前期最主要的特征之一。长期肥胖不仅能造成脂代谢异常，促使血液中甘油三酯含量升高，还会造成胰岛β细胞功能逐渐下降，这导致胰岛素分泌水平逐渐降低，同时还会伴随胰岛素抵抗的产生。胰岛β细胞功能逐渐丧失是因为暴饮暴食人群会摄入过多糖分，起初胰岛β细胞会分泌过量胰岛素，然而长时间摄入导致胰岛细胞的代谢负荷加重，胰岛功能受损，胰岛β细胞分泌功能逐渐丧失，表现为胰岛素分泌不足，以至于无法将血糖含量降低到正常水平，导致糖代谢异常。在这个过程中，胰岛素代谢异常会导致肝脏、骨骼肌与脂肪组织等敏感器官与组织的胰岛素受体逐渐减少，对胰岛素产生的抗性逐渐增大，表现出了对胰岛素的敏感性下降，胰岛素对细胞的作用力变差，最终引起了胰岛素抵抗，这些都是导致T2DM的重要原因。除了以上原因，肥胖还会导致体内二肽基肽酶-IV（DPP-IV）含量的升高。DPP-IV能够抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，并促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素，同时还能够降解体内的GLP-1，不利于降低血糖。以上这些研究表明长期肥胖不仅破坏了胰岛β细胞功能，导致机体糖脂代谢异常，同时会提高体内DPP-IV的合成量，加速GLP-1的降解。因此，由饮食引起的肥胖可能是T2DM的前期征兆。2.2 二甲双胍与GLP-1RAs在临床中的应用
临床上，二甲双胍是治疗T2DM的一线药物，有显著的降血糖作用。二甲双胍对于T2DM的作用仅仅只是短效缓解，所以只能长期服用来缓解T2DM，但是服用二甲双胍等化学药物会引起部分人群恶心呕吐，所以需要利用GLP-1RAs进行协助治疗。GLP-1RAs是一类新的生物药品，可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，维持血糖平衡，减少肝脏葡萄糖合成，常见的GLP-1RAs有利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉鲁肽、索马鲁肽、阿必鲁肽、利西拉肽等。据调查显示，临床上使用艾塞那肽和利拉鲁肽引起不良反应的比率最大，达到38.3%，使用阿必鲁肽和利西拉肽引起不良反应的比例较小，仅为1.7%。艾塞那肽和利西拉肽的作用时间较短，常用于维持餐后的血糖平衡；利拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽和度拉鲁肽等对于维持空腹血糖平衡具有重要作用，因为其作用持续时间较长。即使GLP-1RAs与二甲双胍联合治疗T2DM比只服用二甲双胍的效果好，但也只能在维持血糖平衡的基础上，刺激有胰岛素分泌功能的胰岛β细胞分泌胰岛素，无法恢复之前损坏的胰岛β细胞的功能，仍然需要长期服用才能缓解T2DM，而且其是否能够减少T2DM患者服用二甲双胍引起的不适反应目前鲜有文献报道。2.3 GLP-1缓解T2DM作用的不足与改进
GLP-1的半衰期较短，主要原因在于DPP-IV会将其降解，使得GLP-1对T2DM的缓解作用低于预期。为解决GLP-1半衰期较短的问题，Zheng Xueming等通过实验证明了GLP-1分别与两种肽结合形成的复合物均可以显著延长GLP-1的半衰期且不影响GLP-1的生物学活性。Boland等通过小鼠实验研究证明，酪酪肽（PYY）3-36与GLP-1结合可以有效缓解小鼠的糖尿病症状并诱导小鼠体质量减轻，而这种长效肽的类似物Fc-PYY3-36与GLP-1结合后的衍生肽可以使糖尿病小鼠内源性胰岛β细胞功能恢复并提高胰岛素敏感性，有利于T2DM的病情逆转。肽与GLP-1结合能够增加GLP-1的结构稳定性，可能的原因是肽占据了GLP-1与DPP-IV的结合位点，与DPP-IV形成竞争性抑制关系，有效地减缓了GLP-1的降解速度，表现为肽延长了GLP-1的半衰期，但这种作用的持续时间可能不会太长。Oh等构建了含有GLP-1基因的质粒，以基因重组的方式显著提高了糖尿病大鼠血浆中GLP-1的含量，为缓解T2DM提供了新的方向。此研究通过增加GLP-1的分泌量，从另一方面弥补了GLP-1半衰期较短的不足，对于缓解T2DM具有积极意义。2.4 利用益生元提高GLP-1以缓解T2DM的途径
除了利用以上技术增加GLP-1的作用时长外，还可运用天然多糖等益生元调节机体内GLP-1的含量以缓解T2DM。Bhateja等通过研究证明了从金合欢中提取出来的多糖AEATP可以通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性调节血浆和肠组织中的GLP-1水平调节血糖平衡，改善T2DM患者的血脂异常。由此可见，金合欢多糖AEATP不仅可以作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，也是降血脂的天然良药。从铁皮石斛中分离的多糖LDOP-A降低了糖尿病小鼠的血糖浓度，改善了小鼠胰岛细胞的功能以及肝中的糖代谢功能，促进了肠道中GLP-1的分泌，改善了糖尿病小鼠的肠道菌群结构，增加了产丁酸菌的相对丰度，使肠道中丁酸盐含量升高。这表明益生元可以与益生菌一起作用于宿主，更有效地促进GLP-1的分泌与释放从而缓解T2DM。
3.1 益生菌对GLP-1的调控
益生菌可以改善肠道菌群结构，有助于增强肠道屏障，从而缓解宿主的T2DM。Simon等在葡萄糖耐受志愿者的评估实验中发现，每日口服罗伊氏黏液乳杆菌SD5865可以调节肠道微生物群的结构，提高受试者口服葡萄糖耐受能力，使人肠道中依赖于葡萄糖刺激而分泌的GLP-1水平和胰岛素水平分别升高76%和49%，显著地维持了人体血糖平衡。Zhang Zhe等通过研究发现动物双歧杆菌乳亚种F1-7能够适应复杂的消化道环境并且具有很强的定植能力，可以上调STC-1细胞中的胰高血糖素基因GCG序列的表达量，刺激GLP-1的产生。Bagarolli等发现复合益生菌处理可以改善肥胖小鼠的肠道菌群结构，降低小鼠肠道中拟杆菌门的丰度，并提高厚壁菌门的丰度，使小鼠肠道中GLP-1的含量增加，促进脂肪组织的降解，降低肠道炎症的发生率。益生菌可通过改变肠道菌群的结构，增加肠道中SCFAs的含量，减少脂多糖的分泌以改善肠道的通透性，并激活免疫反应。这些机制可共同促进糖尿病患者血糖浓度降低、胰岛素敏感性升高以及胰岛β细胞功能的恢复。3.2 SCFAs对GLP-1的调控
人们很早就发现益生菌可通过调控肠道微环境，增加产SCFAs的菌群丰度同时抑制肠道中大肠杆菌等其他致病菌的生长，从而提高肠道中SCFAs的含量，可以使糖尿病患者维持血糖平衡，有效缓解T2DM。Gu Yuxiang等通过研究证实了由嗜酸乳杆菌NCFM、鼠李糖乳酪杆菌GG、乳双歧杆菌HN019和嗜热链球菌ST447制成的复合菌悬液主要促进了T2DM小鼠结肠中丙酸的分泌，而由此复合菌悬液作为发酵剂制成的发酵乳则主要促进了T2DM小鼠结肠中丁酸的分泌，两组小鼠中血清GLP-1和PYY含量均显著提高，且PYY具有部分肠促胰岛素活性。由此可见，此复合益生菌可能改变了小鼠肠道菌群结构，使肠道中的环境更有利于产丙酸的细菌生存；而在此复合益生菌制备的发酵乳中有大量的发酵代谢产物以及乳中原有且不能被益生菌利用的营养素，这些都会改变肠道菌群的结构，使产丁酸的菌种在肠道中富集。孙昕等通过实验证明肠道中复合益生菌代谢产生的SCFAs中，乙酸含量最多，其次是丁酸，且这两者在SCFAs总量中所占比重较大，但在T2DM模型小鼠肠道中丙酸的含量远高于这乙酸和丁酸。GPR43和GPR41都能结合大量丙酸盐，然而，它们与乙酸盐和丁酸盐的结合程度有很大差别，GPR41能结合大量丁酸盐，而GPR43对乙酸盐更加敏感。SCFAs可以通过激活GPR43和GPR41调节GLP-1的分泌从而影响糖脂代谢。因此，GPR43和GPR41两种受体可能通过与SCFAs不同程度的结合发挥调节GLP-1分泌的功能。GPR43受体的缺失抑制了肠道细胞分泌乙酸和丙酸，不仅不利于肠道L细胞分泌GLP-1，还会使口服葡萄糖耐量水平显著降低，但缺失GPR41，这种现象并不显著，虽然GPR41比GPR43的表达量少很多，但是大量缺乏GPR41时，会影响免疫反应的速率，由于免疫反应速率减缓，会导致肠道中有害细菌堆积，对机体造成严重损害。GPR43和GPR41相互作用不仅能促进GLP-1的分泌，还能促进胰岛素循环，起到持续降血糖作用，还可以改善肠道屏障，降低宿主炎症水平，在一定时间范围内缓解T2DM。肠道菌群与SCFAs的关系非常密切，二者在糖尿病小鼠体内对GLP-1的产生率与释放以及降低血糖浓度的相关机制如图4所示。3.3 BAs对GLP-1的调控
初级BAs和次级BAs与T2DM有着很大的联系。常见的BAs有DCA、LCA。BAs代谢循环主要由TGR-5和FXR两种信号受体调节，在人体回肠末端，成纤维细胞生长因子19受到FXR诱导之后表达，能够促进BAs的合成。此外，回肠中的BAs在门静脉循环中大部分被肝脏吸收，剩余少量次级BAs留在肠道中，这部分次级BAs能激活肠道中的TGR-5受体，并刺激肠道L细胞分泌GLP-1和PYY。在BAs激活TGR-5的过程中，LCA和DCA作为优先配体，首先与TGR-5受体配位，其次是鹅去氧胆酸，然后是胆酸，最终由这些初级BAs和次级BAs经过相互协同作用将TGR-5激活。不仅在肠道中，在胰岛α细胞中，BAs也可以激活TGR-5，促进GCG基因表达并释放GLP-1。Trabelsi等通过研究发现FXR基因不仅在回肠L细胞中表达，而且肝细胞中的FXR基因在进食后也会被激活。在葡萄糖代谢过程中产生的代谢产物激活了碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP），当肝脏中FXR被激活后，抑制了葡萄糖对糖酵解基因表达的诱导作用，阻碍了糖酵解过程正常进行，导致ChREBP转录因子不能诱导胰高血糖素相关基因表达；此外，动物实验表明当FXR未被激活或者被抑制时，GLP-1分泌量会增加，使血糖水平趋于正常稳定状态，且FXR被激活后不会直接减少GLP-1的分泌，而是通过改变葡萄糖代谢产生ATP的效率，进而影响了ATP依赖性GLP-1的分泌。Zheng Xiaojiao等通过研究证明，猪胆酸（HCA）和猪去氧胆酸不仅能够调节糖尿病小鼠的空腹血糖水平，还能够调节肠道中cAMP的含量，使cAMP在肠道中大量积累，进而激活TGR-5信号通路，促进糖尿病小鼠餐后GLP-1的分泌，维持糖尿病小鼠餐后血糖平衡；然而，HCA还可以通过一种独特的机制促进胰高血糖素基因的转录，在这一系列过程中HCA的作用效果明显比DCA、LCA等TGR-5激动剂更显著。这说明HCA在降血糖方面具有很大的应用潜力，不仅能够激活TGR-5受体，还能通过HCA的独特交互信号作用抑制FXR的激活，然而，目前这种独特机制和独特交互信号作用尚不完全明确。3.4 色氨酸代谢产物及其衍生物对GLP-1的调控
肠道菌群可以利用色氨酸代谢产物及其衍生物调控肠道中GLP-1的分泌，研究表明，在肠道菌群代谢色氨酸的过程中，一部分色氨酸会转化为含有色氨酸基的芳香烃受体（AhR），其在代谢综合征患者肠道中含量较少，这种配体可以提高T2DM小鼠对血液中葡萄糖的清除率，提高小鼠器官和组织受体对胰岛素的敏感性，降低小鼠血脂水平。色氨酸可被肠道细菌分泌的色氨酸酶分解代谢产生吲哚，阻碍K＋外流，使K＋在肠道L细胞内大量堆积，并造成Ca2＋的大量内流，肠道L细胞的电位改变，呈现外负内正，此过程会导致GLP-1在短时间内大量分泌。在日常饮食中，相比于高碳水化合物和高脂肪含量的食物，高蛋白食物尤其是色氨酸含量较高的食物在肠道中会被转化成为血清素，血清素作为一种神经递质，可以刺激肠道L细胞分泌GLP-1，以此控制食欲，对抑制体质量上升起到至关重要的作用，但长期食用高色氨酸含量的食品，对GLP-1的分泌会产生抑制作用。Chimerel等通过研究解释了这个现象的原因，他们认为GLP-1不能长期在吲哚含量高的环境中长期存在，原因在于大量的吲哚会降低K＋通道蛋白活性，使得K＋流出细胞外的速率降低，肠道上皮细胞的膜负电位持续时间会延长，降低了ATP分解速率和释放能量的速率；另外，吲哚会阻断烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶合成并促进质子透过线粒体膜，使细胞内ATP的含量减少，无法提供足够能量以支持突触小泡持续释放，使GLP-1的分泌量降低，具体过程如图5所示。色氨酸代谢产生吲哚后，由吲哚进一步脱氨作用产生的吲哚丙酸也是缓解T2DM的重要物质，De Mello等通过研究发现血清中的吲哚丙酸不仅可以促进肠道L细胞分泌GLP-1，而且还能够保护胰岛β细胞，使其免受与代谢和氧化应激相关的损伤，为缓解T2DM提供了新的方式。3.5 EPS对GLP-1的调控
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EPS作为一种重要的益生菌代谢产物，其本质是分泌到细胞外的多糖。多糖可以通过不同代谢通路和作用促进GLP-1的分泌，相关研究如表1所示，由葡萄糖、半乳糖占比较大的单糖组成的多糖通常能够改变肠道菌群结构，提高产丙酸、丁酸菌群的丰度，产生的SCFAs与GPR43和GPR41等相结合，促进肠道L细胞分泌GLP-1；以甘露糖和鼠李糖为主的多糖可通过改变肠道L细胞内外Ca2＋浓度变化、α-葡萄糖苷酶的活性等促进GLP-1的分泌。Chen等不仅检测出解淀粉芽孢杆菌的EPS amy-1成分为杂多糖且单糖组成为甘露糖、葡萄糖和半乳糖，起作用的关键部分分子质量超过了1000 kDa，还证实了其能促进人体肠上皮细胞GLP-1的分泌，除此之外，当EPS质量浓度在10～100 μg/mL范围内时，能够激活PI3K/Akt信号通路，有助于促进肠道细胞摄取葡萄糖，提高机体对葡萄糖的耐量，T2DM患者的血糖水平会降低。由葡萄糖和果糖等甜度较高的单糖组成的黄芪多糖可通过提高甜味受体的表达量促进GLP-1的分泌，除了甜味受体，苦味受体的表达量也会受到多糖的影响，Sung等通过研究证明了解淀粉芽孢杆菌的EPS制剂是苦味受体T2R的良好配体，这种制剂激活了细胞中异源重组表达后的T2R14和T2R38的PAV变体，T2R14的PAV变体有效促进了肠道细胞分泌GLP-1，T2R38的PAV变体在人体肠道细胞中不起作用，但在单独的人十二指肠癌腺细胞HuTu-80和STC-1等细胞模型中显著提高了GLP-1分泌量。Pham等通过研究发现T2R383 种预测的Z7、Z3、Z1配体分子和T2R38的激动剂PTU均可以促进回肠L细胞释放GLP-1，且这3 种配体分子比T2R38激动剂的作用效果更好，由此可以证明，T2R38也可以促进GLP-1的分泌与释放，对T2DM的缓解具有积极作用。由上述讨论表明，益生菌的EPS对GLP-1的调控通常基于其分泌到胞外后的益生性，这种益生性大部分由其组成的单糖种类及其比例决定。由于单糖组成及比例的不同，EPS对GLP-1分泌的调控机制也不同，类似于益生元。产EPS的益生菌种类繁多，除了解淀粉芽孢杆菌外，Li Xiangfei等通过研究认为由短乳杆菌CCFM648、植物乳植杆菌X1、鼠李糖乳酪杆菌Y37、干酪乳酪杆菌CCFM419、植物乳植杆菌CCFM36构成的复合益生菌产生的EPS与灭活的相同复合益生菌菌体中保留的多糖均可以促进肠道L细胞分泌并释放GLP-1，这些灭活的益生菌细胞体中会保留大量的EPS，以后生元的形式在宿主体内起作用，其效果远低于活菌对宿主的作用，但这个过程的相关调控机制尚不明确。未来EPS通过调控GLP-1分泌与释放缓解T2DM有很大研究潜力。
益生菌具有降血糖的功能，能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并对胰岛β细胞的功能起到一定修复作用，有助于改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，最主要的是能够刺激肠道L细胞分泌GLP-1、调节宿主的糖脂代谢能力、控制血糖浓度以及保持血脂水平稳定。治疗T2DM的药物有很多种，二甲双胍作为一线药物治疗效果良好，但是会引起部分人群出现恶心呕吐，恩格列净等钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂会引起服用者过敏，所以并不适合所有人群服用，GLP-1RAs虽然有不错的治疗效果，但是价格昂贵，治疗成本较高。内源性GLP-1对T2DM的缓解作用仍最安全有效，然而，目前鲜有通过药物延长内源性GLP-1半衰期的相关研究报道。目前研究表明益生菌主要通过改善肠道菌群，产生SCFAs、BAs、色氨酸及其衍生物、EPS等代谢产物促进GLP-1的分泌，达到对T2DM的缓解作用，然而，HCA抑制FXR受体激活的独特交互信号尚不明确。血清中的吲哚丙酸刺激GLP-1分泌、保护β细胞免受代谢和氧化应激损伤的机制也尚无定论。目前T2DM还无法完全治愈，只能通过药物缓解，且具体的缓解机制尚不完全明确，还需要进一步的研究。人体内源性益生菌在人体肠道中有较强的定植能力，且这些益生菌作用于人体肠道细胞时，与其他化学药物相比没有毒副作用。因此，可以通过探索益生菌及其代谢产物作用于宿主肠道细胞并调控其持续产生GLP-1的作用机制，进一步明确益生菌对T2DM的缓解作用，最终对T2DM患者进行普遍而又安全有效的缓解，促进人体健康。
通信作者：
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东北农业大学
男，博士，博士生导师，东北农业大学“学术骨干”，国家自然科学基金同行评议专家，黑龙江省食品科学技术学会第三届青年工作委员会委员，黑龙江省知识产权专家，黑龙江省农村创业创新专家，黑龙江省饲料及饲料添加剂生产企业设立现场评审专家。《Foods》客座编辑，《中国乳品工业》青年编委。主要研究方向为益生菌遗传代谢与发酵工程、益生菌与肠道微生态调控。一直从事益生菌菌种资源挖掘及高活性发酵和高效制备相关的科研工作，主要研究方向为益生菌遗传代谢与发酵工程、益生菌与肠道微生态调控。主持各类科研项目10余项，包括国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年科学基金项目、国家重点研发计划项目子课题、黑龙江省重点研发计划项目及与内蒙古乳业技术研究院有限公司等企业横向合作课题。近五年发表论文20余篇，其中SCI收录13篇，EI收录2篇，获得授权发明专利2项。获得黑龙江省高校科学技术奖二等奖1项和黑龙江省自然科学技术奖三等奖1项。第一作者：
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研究方向为食品微生物发酵与应用。主要参与1项国家国家自然科学基金青年基金项目。本文《益生菌及其代谢产物调控胰高血糖素样肽-1缓解2型糖尿病的研究进展》来源于《食品科学》2024年45卷12期292-303页. 作者：程之梁，张钰龙，杨涵，哈惠，王潆笛，陈菲菲，刘飞，焦月华. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230630-241. 点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网
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为加强企业主导的产学研深度融合，促进食品科研成果转化和服务地方经济产业，由全国糖酒会主办，北京食品科学研究院、中国食品杂志社和中粮会展（北京）有限公司承办的“食品科技成果交流会”将于2024年10月29-31日糖酒会期间在深圳国际会展中心举办，以当前食品科技发展趋势和食品产业发展的重点科技需求为导向，针对食品产业发展面临的重大科技问题，交流和借鉴国外经验，为广大食品科研工作者和生产者提供新的思路，指明发展方向。
联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号）
