γ-干扰素释放试验的结果解读：从固定阈值到边界范围的灵活应用

作者 | 周丽娜

单位 | 北京大学深圳医院检验科

前言

随着结核分枝杆菌感染的全球流行，准确的检测方法变得尤为重要。γ-干扰素释放试验（interferon-γ release assay，IGRA）是现代医学中用于检测结核分枝杆菌感染的主要工具之一，因其高特异性且不受卡介苗（BCG）接种影响，已在全球范围内广泛应用。

目前，常用的IGRA方法包括Quantiferon-TB Gold（QFT）和T-SPOT.TB。本文将重点讨论QFT的检测原理、结果类型以及如何正确解读这些结果，特别是如何应对IGRA检测中常见的转换（Conversion）和逆转（Reversion）现象。

案例导入：一个让人困惑的检测历程

70岁男性患者，既往有双侧膝关节滑膜炎2年病史，无结核病史，既往体健无免疫力低下风险。2023年10月，患者因发热、咳嗽入院，肺部CT提示轻度炎症，首次IGRA检测结果为阴性（IFN-γ：0.08 IU/mL，图1），抗感染治疗后出院。

图1  2023年10月10日IGRA检测结果

2023年12月18日，患者因再次出现发热和咳嗽症状入院，肺部CT显示双肺炎症并右肺空洞形成，19日IGRA检测结果阳性（IFN-γ：0.44 IU/mL，图2），PPD未见明显异常。

痰分枝杆菌培养和肺泡灌洗液高通量基因检测均未提示结核分枝杆菌感染。到26日，再次IGRA检测结果确呈阴性（IFN-γ：0.07 IU/mL，图3）患者在随后治疗中病情稳定出院。

图2  2023年12月19日IGRA检测结果

图3 2023年12月26日IGRA检测结果

到了2024年8月，患者再次因剧烈咳嗽和咳痰入院。肺部CT提示双肺少许细支气管炎，双肺下叶少许间质性病变。，但IGRA结果再次呈阳性（IFN-γ：0.94 IU/mL，图4）。尽管多次检测结果反复波动，病原学检测仍未提供明确的结核分枝杆菌感染证据。

图4 2024年8月21日IGRA检测结果

这个案例显示了IGRA检测结果在临床中的复杂性：为什么同一个患者多次检测会出现阴性、阳性交替的结果？这种现象正是本文要讨论的核心问题。

QFT检测原理与结果解析

QFT是一种用于检测结核分枝杆菌感染的体外免疫学测试，其原理是检测受检者血液样本中T细胞对特异性结核分枝杆菌抗原（如ESAT-6和CFP-10）的反应。在感染者体内，T细胞会被这些抗原激活，释放γ-干扰素（IFN-γ）。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血液中IFN-γ的浓度。通过比较抗原刺激管与空白对照管中IFN-γ的释放量，间接判断受检者是否感染了结核分枝杆菌。

QFT的检测结果分为三种：阴性、阳性和不确定。

1、阴性结果

②提示患者可能没有感染结核分枝杆菌。然而，在免疫功能低下的患者中，如HIV感染者，可能会出现假阴性。

2、阳性结果

①IFN-γ水平：TB抗原管与Nil管（阴性对照）之间的IFN-γ差值 ≥ 0.35 IU/mL；

②提示患者可能存在潜伏性或活动性结核感染，需进一步的临床评估。

3、不确定结果

①IFN-γ水平：Nil管IFN-γ值 > 8.0 IU/mL或Mitogen管（阳性对照）反应不足；

②如果Mitogen管IFN-γ < 0.5 IU/mL，这可能表示样本质量有问题或受试者的免疫功能异常。如果Nil管中的IFN-γ > 8.0 IU/mL，则可能存在非特异性免疫激活。这两种情况都会导致无法得出明确结论，需要重新采样并进行重复检测。

转换与逆转现象：IGRA检测中的挑战

转换（Conversion）是指个体在首次检测结果为阴性后，随后的检测变为阳性；而逆转（Reversion）则是检测结果从阳性转为阴性^[1]。这种现象在接近阳性阈值（0.35 IU/mL）的患者中尤为常见。

通常情况下，如果QFT检测结果 ≥ 0.35 IU/mL则被视为阳性。然而，对接近0.35 IU/mL这个阈值附近的结果进行重复测试，许多结果会发生显著的转换和逆转^[2]。

例如，当初始检测结果在0.2-0.35 IU/mL之间时，研究发现其最容易出现转换；而当初始结果在0.35-0.7 IU/mL之间时，则更容易出现逆转^[3-6]。这种变化可能是由于随机因素或其他因素引起的，例如与检测相关的误差、绝对淋巴细胞数量的差异以及受试者体内IFN-γ反应的变异性^[7-8]。

引入“边界”范围的必要性

为了应对转换和逆转现象，许多专家建议引入“边界”（borderline）范围（例如0.2-0.7 IU/mL），而不是仅依赖于当前的阳性阈值（≥0.35 IU/mL）。这意味着，IFN-γ值接近阳性阈值的患者不应立即被诊断为结核感染，而是需要反复检测或结合其他临床信息进行评估。使用边界范围的好处在于：

1.避免过度治疗：对于检测结果接近0.35 IU/mL但不够稳定的阳性个体，引入“边界”范围可以帮助避免对其进行不必要的治疗。

2.防止漏诊：对于检测结果稍低于0.35 IU/mL的个体，尽管第一次检测结果为阴性，但很有可能在随后的检测中转为阳性，从而减少漏诊。

国际研究的启示

在不同的研究中，各种边界范围已被提出。欧洲的研究建议使用0.2-0.7 IU/mL的边界范围，美国的研究也提出了不同的边界建议，如0.1-1.0 IU/mL、0.35-1.1 IU/mL和0.35-2.0 IU/mL^[9-11]，进一步证实了引入边界范围的临床价值。

在南非的一项研究中^[12]，研究人员对健康青少年进行了QFT检测，发现如果IFN-γ水平在第0天、第360天和第720天始终低于0.2 IU/mL，结核病的发生风险较低。然而，如果第0天IFN-γ低于0.2 IU/mL，而第360天升高至超过0.7 IU/mL，结核病的发生率比IFN-γ水平始终低于0.2 IU/mL的人群高出10倍。

在第0天IFN-γ低于0.35 IU/mL，而第360天超过0.35 IU/mL，并且至少一次结果处于0.2-0.7 IU/mL的范围，或者第0天IFN-γ低于0.2 IU/mL，而第360天IFN-γ在0.2-0.7 IU/mL时，其患结核病风险与IFN-γ水平始终低于0.2 IU/mL的人群相比并没有显著增加，并且有50%的概率会在后续检测中再次呈现阴性，即“逆转”。

这提示，部分处于边界范围的转换者可能存在假阳性结果，这可能与免疫系统的波动或检测的技术误差有关。

在瑞典的一项研究中^[13]，研究人员收集了58,539名患者QFT-Plus（QFT的升级版）检测的结果，并将其与3到24个月内新发的活动性结核病例进行关联分析。

使用0.2-0.99 IU/mL的边界范围，发现其中83%为阴性（IFN-γ低于0.20 IU/mL），2.4%为“边界阴性”（borderline negative）（0.20到0.34 IU/mL），3.4%为“边界阳性”（borderline positive）（0.35到0.99 IU/mL），9.6%为阳性（大于或等于1.0 IU/mL），而1.6%的结果无法确定。

对于那些初次检测结果处于“边界阴性”或“边界阳性”的患者，后续检测显示38.3%的结果变为阴性（低于0.20 IU/mL），且在2年内没有发现新发的活动性结核病例。因此，不能仅凭一次QFT结果判断结核感染的风险，而应结合多次检测和其他临床因素进行综合评估。

总结：从固定阈值到灵活边界

IGRA检测在结核筛查中扮演着重要角色，在解读IGRA结果时，必须结合患者的病史、临床症状和其他检查结果，进行综合分析。IGRA检测结果的转换和逆转现象也揭示了当前阳性阈值的局限性。通过引入灵活的边界范围，临床医生可以更全面地评估患者的结核感染风险，避免不必要的治疗或漏诊，为患者提供更精准的医疗服务。

参考文献

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