丙硫氧嘧啶致药物超敏反应综合征一例

前言

女性患者，38岁，因“查甲状腺功能异常3月，恶心、皮疹10天”入院。2021年5月下旬外院体检时发现甲状腺功能异常，超声提示甲状腺弥漫性改变，血常规、肝功能无异常，无怕热、多汗、心悸、手抖、眼球突出等症状。外院诊断为“甲状腺功能亢进，Graves病”，给予甲硫咪唑+普萘洛尔治疗。

6月24日外院复查谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，予保肝治疗并停用甲硫咪唑。7月8日复查肝功能恢复正常后调整为丙硫氧嘧啶口服。8月9日(服用丙硫氧嘧啶４周后)患者自觉恶心、纳差不适，同时颜面、颈部、双上肢出现红色皮疹伴瘙痒，自行停用丙硫氧嘧啶后皮疹仍进行性加重并出现发热等不适，收住我院内分泌科。既往有桥本甲状腺病史及“磺胺类”药物过敏史，初步疑为药物性皮炎。

案例经过

如前所述，患者入院症见：红色皮疹伴瘙痒、恶心、纳差、发热、精神不佳、睡眠差、大小便正常。既往史：2013年产检时发现“桥本甲状腺炎”，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)始终阳性，未予药物干预，有磺胺类药物过敏史。查体：T:39.1℃，P:118次/分，R:20次/分，Bp:118/78 mmHg，BMI:17.01 kg/m²。

神清，全身广泛红色麻疹样皮疹，颌下及耳后可触及多枚肿大淋巴结，颜面轻度水肿，甲状腺无肿大质软，无压痛，双手平举细颤征阳性。入院后完善三大常规、生化、甲功、凝血、自免肝相关抗体、ANA、ANCA等自身抗体等。结果显示：肝损，白细胞升高，甲状腺功能亢进，除甲状腺自身抗体外，其他自身免疫性抗体结果均为阴性。

进一步完善①外周血形态学分析，了解过敏程度，排除感染等疾病。完善骨穿及骨髓活检帮助鉴别血液系统恶性疾病。②病毒学指标及微生物培养检测，排除潜在病毒激活或合并细菌感染的可能③流式细胞术检测，了解机体免疫功能状态④影像学检查，寻找诊断依据，排除肿瘤相关性。  

实验室结果回报如下，外周血形态学分析显示可见分类100个有核细胞，可见10个异常细胞，该类细胞胞体较大，核形不规则，胞浆深染，染色质粗糙。骨髓活检未见明显异常。病毒指标检测结果显示无病毒感染，嗜肝病毒和疱疹病毒等阴性。微生物培养结果显示无菌生长。CT及超声显示甲状腺增大，泛发性淋巴结肿大。

结合患者临床表现和实验室结果，考虑诊断为：药物超敏反应综合征（DIHS）。随后，患者皮疹继续进展、高热反复且逐渐累及多器官。出现心肺功能不全，多浆膜腔积液，凝血功能异常持续进展，皮肤紫癜，转至重症进一步治疗。经血浆置换、糖皮质激素治疗原发病，加强保肝、降酶、改善凝血功能、预防感染等对症处理后好转出院。出院后随访过程中该患者甲状腺自身抗体及甲状腺功能发生了快速变化。

检验案例分析

一、一般检查结果：

血常规指标提示患者存在白细胞异常：白细胞计数[WBC] 19.57×10⁹/L↑（3.5×10⁹/L ~9.5×10⁹/L），淋巴细胞绝对值[LYM] 10.7 ×10⁹/L↑（1.1×10⁹/L ~3.2×10⁹/L），嗜酸性粒细胞绝对值[EOS] 1.19×10⁹/L↑（0.02×10⁹/L ~0.52×10⁹/L），嗜酸粒细胞百分比[EOS%] 0.061↑(0.004~0.08)。

肝功能提示存在肝功能损害：谷草转氨酶[AST] 231 U/L↑(13~ 35 U/L)，谷丙转氨酶[ALT] 635 U/L↑(7~ 40 U/L)，r-谷氨酰转移酶[GGT] 148 U/L↑(12 ~43 U/L)，碱性磷酸酶[ALP] 157 U/L↑(38~126 U/L) ，乳酸脱氢酶[LDH] 1608 U/L↑(313 ~618 U/L)。

凝血功能提示存在凝血功能障碍：凝血酶原时间[PT] 14.1秒↑(9.8 ~12.7秒)，纤维蛋白原降解产物[FDP] 7.49 mg/L↑(0.00 ~5.00 mg/L)，部分凝血活酶时间[APTT] 32.6秒↑(23.3 ~32.5秒)，D--二聚体[DDI] 3.33 mg/L↑(<0.55 mg/L)。

甲状腺功能检查提示：促甲状腺激素[TSH] 0.9722μIU/mL（0.35～4.94μIU/mL），游离三碘甲腺原氨酸[FT3] <2.3 pmol/L↓（2.43～6.01 pmol/L），游离甲状腺激素[FT4] 9.71 pmol/L（9.01～19.05 pmol/L）；甲状腺相关抗体：促甲状腺激素受体抗体[TRAb] 0.92 IU/mL (0 ~1.75 IU/mL)，甲状腺球蛋白抗体[TgAb]226.93 IU/mL↑(0 ~34 IU/mL)，甲状腺过氧化物酶抗体[TPOAb]310.68 IU/mL↑(0 ~12 IU/mL)。

二、为明确诊断，继续完善检查结果如下：

1.外周血形态学分析：可见分类100个有核细胞，可见10个异常细胞，该类细胞胞体较大，核形不规则，胞浆深染，染色质粗糙。嗜酸粒细胞12% (0.4%~8%) 。

2.骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒、红、巨三系增生，嗜酸性粒细胞比例增高，成熟淋巴比例偏高。髓象可见9%异常细胞（图1）。

图1  患者骨髓涂片发现较多异型淋巴细胞

3.病毒学指标检测：巨细胞病毒IgM阴性、EB病毒及巨细胞病毒DNA荧光定量阴性，单纯疱疹病毒2型IgG、单纯疱疹病毒1型IgM、单纯疱疹病毒2型IgM阴性。人类免疫缺陷病毒、梅毒病原体、肝炎病毒阴性。

4.流式细胞术检测：患者在疾病进展期CD3⁺CD8⁺细胞比例显著升高并随着疾病有所缓解。炎症因子浓度包括白介素4（Th2）、白介素6（Th2）、白介素10（Th2）、肿瘤坏死因子α（Th1） 在住院期间明显升高，白介素17A（Th17）浓度和Treg百分比明显下降。

图2  患者CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T细胞动态变化趋势

三、治疗结果、随访及转归中检验结果变化

1.诊疗过程中，血常规白细胞持续上升，屡次报危急值，嗜酸性粒细胞显著增多（图2），出现类白血病反应，病情危重。

图3  治疗及随访过程中患者嗜酸性粒细胞绝对值变化趋势

2.EB病毒激活。8月26日进行EB病毒DNA荧光定量检测，结果为阴性，9月2日DNA荧光定量结果为阳性（6.477×10²copies /mL），口腔多发溃疡。提示病毒激活。

3.出院后随访过程中该患者甲状腺自身抗体及甲状腺功能发生了快速变化。随访2周及12个月时出现甲状腺功能减退，随访3月时出现TRab水平明显增高，该抗体水平持续到19个月后恢复正常。

图4  随访过程中甲状腺功能结果

图5  随访过程中患者TRab数值变化趋势

临床案例分析

补充骨髓穿刺病理检查，行淋巴瘤免疫分型，白血病免疫分型，IgH重排，TCR重排，骨髓活检+免疫组化等检查，结果均显示阴性。甲状腺Ⅲ°肿大，质软，无压痛。完善CT胸部平扫，结果显示：甲状腺增大伴密度稍减低，两肺纹理增多，未见明显渗出，纵隔内未见明显肿大淋巴结，两侧腋窝多发淋巴结肿大、腹膜后可疑多发淋巴结。

结合患者病史、症状、体征及实验室检查结果，患者存在药物超敏反应综合征比较明确。入院治疗后血象及肝功异常指标均较前加重，甲状腺功能变化不大。行血浆置换治疗后症状快速缓解。患者门诊规律随访，甲状腺功能波动，甲状腺抗体阳性。考虑这一现象与DIHS缓解期的免疫重建过程有关。

知识拓展

丙硫氧嘧啶在临床上广泛用于各种类型的甲状腺功能亢进，是引起DIHS的罕见药物。DIHS又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS），发病机制尚未完全阐明，一般认为是由CT8⁺T细胞介导，针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。可累及多个不同的脏器系统，最常累及淋巴结血液系统和肝脏，肝脏是最常受累的器官。是临床危急重症，病死率高达10%。

从时间顺序看，患者在丙硫氧嘧啶4周后，开始出现皮疹发热等表现，停药后皮疹进行性加重，由丙硫氧嘧啶诱发的药物超敏反应极其少见，检索文献，国内外仅见数例丙硫氧嘧啶致超敏反应的报道。早期识别并立即停止相关药物，是治疗中最重要的一步。

DIHS临床变异较大，治疗应注意个体化原则。根据欧洲重症药疹研究组（RegiSCAR group）建立的诊断标准：①发热≥38.5℃，②淋巴结肿大，③嗜酸性粒细胞增多，④异型淋巴细胞，⑤皮疹面积>体表面积的50%⑥典型的DRESS疹，⑦活检DRESS疹，⑧器官受累，⑨病程>15d，⑩排除其他原因（血培养、抗核抗体、肝炎病毒、支原体、衣原体>3项阴性），本例患者最终得分为9分。

多数患者可出现外周血白细胞增多，嗜酸性粒细胞计数和比例增多。70%的患者ALT升高，少部分出现r-谷氨酰转移酶、总胆红素、碱性磷酸酶升高，外周血非典型淋巴细胞比例增加。

在疾病早期，患者外周血CD4⁺T细胞或CD8⁺T细胞比例可增加。少部分患者使用糖皮质激素后可能会导致病毒的重新激活而加重疾病，同时多篇文献也报道，既往有DIHS病史的少部分患者在数月到数年后出现如1型糖尿病、Graves病等自身免疫性疾病，称为免疫重建综合征。

本例患者病情危重，经多学科会诊，经连续3次血浆置换后各项指标及临床症状明显好转。病程中出现了EB病毒激活，不排除糖皮质激素激活病毒的影响。出院后短期内出现甲状腺功能和甲状腺自身抗体的快速波动，可能与EB病毒再激活，导致慢性免疫的持续来源刺激有关；也可能与患者既往有桥本甲状腺炎病史，具有自身免疫性甲状腺炎的易感背景有关。临床上，需要对该类患者进行长期随访。

案例总结

本例患者为青年女性，除桥本甲状腺炎外无其他基础疾病，从时间顺序来看，患者在内服丙硫氧嘧啶4周后，开始出现广泛皮疹、发热等本例表现，停药后皮疹进行性加重。为了追查该患者，南京医科大学附属苏州医院检验医学中心和内分泌科同道作了深入的病情分析和精准的检测，最终诊断“经丙硫氧嘧啶治疗诱发的药物超敏反应”。

经阿达木单抗、糖皮质激素、丙种免疫球蛋白以及血浆置换等方案治疗后好转。同时在出院后随访过程中观察到该患者甲状腺自身抗体及甲状腺功能的快速变化。我们推荐对所有确诊为DIHS的病例进行甲状腺功能检查，尤其是那些有自身免疫性甲状腺疾病病史或家族史的人。

由于广大民众乃至临床医师对此病知晓率低，临床诊疗极为困难，容易漏诊，延误诊治，严重者可危及生命，因此，需要加强科普，提高认知度，采取精准的防治措施，医患共同实现医防融合和健康管理。

专家点评

点评专家：吴健 南京医科大学附属苏州医院检验医学中心科主任  副教授

本案例的挑战在于，将肝功能异常和皮疹为主要表现的病因归结为一种相对罕见的疾病。DIHS是一种严重的药物不良反应，少见且可危及生命。

其诊断难点主要有以下几个方面：

①临床表现多样：包括发热、皮疹、淋巴结肿大、多器官功能损害等，这些症状也可能出现在其他疾病中，因此需要通过详细的病史询问和全面的体格检查来确定诊断，

②缺乏特异性检查：目前尚无特异性的实验室检查可以用于DIHS的诊断，因此需要根据患者的临床表现和用药史进行综合分析，

③与其他药物反应鉴别：DIHS的临床表现与其他药物反应相似，如药疹、药热等，因此需要进行鉴别诊断，

④诊断标准不统一：目前关于DIHS的诊断标准尚未统一，不同的研究或机构可能采用不同的诊断标准，因此需要综合考虑多个因素来确定诊断。

综上所述，DIHS的临床诊疗较为困难，容易导致漏诊和诊断不及时。与此同时，本案例的特殊之处还在于患者在病程中兼有甲状腺功能亢进与桥本甲状腺炎的临床表现，甲亢甲减交替出现，提示我们在临床实践中，要提高对免疫系统疾病多样性的认知，不可机械解读检验指标的临床意义。对于有甲状腺自身免疫性疾病病史背景的患者，要持续监测甲状腺功能及相关抗体。

参考文献

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