感染背后的真凶

抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是一种系统性小血管炎，它以血清中能够检测到抗中性粒细胞胞浆抗体为最突出特点。

ANCA血清抗体分为胞质型（cytoplasmic ANCA，c-ANCA）和核周型（perinuclear ANCA，p-ANCA）。c-ANCA的靶抗原主要为中性粒细胞蛋白酶3（proteinase 3，PR3），多见于肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），p-ANCA的靶抗原主要为髓过氧化物酶（MPO）多见于显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA），也可见于嗜酸性肉芽肿性多血管炎、结节性动脉炎等。

AAV以GPA和MPA两种为主要疾病，是最具破坏性和潜在致死性的自身免疫性炎症性疾病之一，几乎可以累及任何器官，通常影响肾脏、肺、上呼吸道、皮肤、眼睛和周围神经等，其临床表现多样且不典型，因此早期的识别和诊断尤为关键。

女性患者，因“咳嗽、咳痰伴喘累4月，加重1月”入院，胸部CT结果：双肺多发磨玻璃影；检验结果：C反应蛋白（CRP）31.70mg/L↑、肌酐(Cr)553.30μmol/L↑、尿隐血3+、尿蛋白+。予以“抗感染、升血”对症治疗无明显好转。

进一步诊疗针对患者病因不明而表现出肌酐明显增高，尿蛋白阳性，，进一步完善抗核抗体、自身抗体谱、ANCA、免疫固定电泳等以排除继发性肾脏病变因素，检验结果提示抗MPO抗体阳性、P-ANCA阳性；行肾穿刺活检术，病理结果提示ANCA相关性血管炎伴急性肾小管损伤；遂予以抗感染及抗免疫治疗，并通过血浆置换清除致病性抗体，病情好转后带药出院。

患者，女，56岁，因“咳嗽、咳痰伴喘累4月，加重1月”入院，1月前患者受凉后出现咳嗽、咳痰，自诉痰液中有血丝，于2023-8-18就诊外院，查:胸部CT:双肺感染、CRP: 24.81mg/dL、血沉:96mm/h、Hb:68g/L、痰液细菌培养提示流感嗜血杆菌，予以“抗感染、升血”对症治疗，自觉上述症状无明显好转。

患者自诉近期食欲较差，进食减少，大便正常，自觉小便量增多，体重减轻约5kg，有8年甲亢病史，长期服用“甲巯咪唑片”治疗，于我院进行进一步诊疗。

入院查体：双肺呼吸音粗，无附加呼吸音，心律齐，无明显杂音，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张等，双下肢轻度凹陷性水肿。

完善相关检查：CT(胸腹部)检查提示：双肺多发磨玻璃影，考虑感染可能（图1）；CRP：31.70mg/L↑、Cr：553.30μmol/L↑、血红蛋白(HGB)：67g/L↓、尿常规:蛋白质1+、尿隐血3+（变形红细胞为主），存在明显的肾功能异常。

图1 CT 双肺多发磨玻璃影

为明确病因，排除继发性肾脏病变因素，进一步完善抗核抗体、自身抗体谱、ANCA、免疫固定电泳等相关检查。免疫固定电泳未见明显异常，抗核抗体阳性（滴度1：100，核颗粒型）、ANCA阴性、抗MPO抗体阳性，由于间接免疫荧光法与靶抗原结果不相符合，考虑存在干扰物质，因此对该标本进行了稀释检测，最终的结果为ANCA阳性，抗MPO抗体阳性（见表1）。

表1 ANCA和ANA结果

临床考虑ANCA相关性血管炎引起的肾损伤，由此进一步行肾穿刺活检术，病理结果提示ANCA相关性血管炎伴急性肾小管损伤（图2）。明确诊断后，进行针对性治疗，患者症状明显改善，带药出院。

图2  肾穿刺病理结果

出院2个月后随访：抗MPO抗体：弱阳性、p-ANCA：阳性 滴度1：10、Cr：233.4μmol/L，6个月后门诊随访：抗MPO抗体：阴性、p-ANCA：阳性 滴度1：10、Cr：210.54μmol/L。

肾小管：见红细胞及蛋白管型；小灶性萎缩，多灶性小管上皮刷状缘脱落。

肾间质：见较多灶性淋巴、单核、浆细胞及中性粒细胞浸润；未见明显纤维化。

该患者明确肺部感染，同时肌酐和尿素氮明显增加，尿液红细胞以变形红细胞为主，有急性肾损伤的表现；未发现引起肾损伤的肾前性和肾后性因素，考虑肾性肾损伤可能性比较大；

为排除继发性因素并明确病因，进一步完善抗核抗体、自身抗体谱、ANCA、免疫固定电泳等相关检查，自身抗体谱和免疫固定电泳未发现明显异常，其中抗核抗体阳性（滴度1：100、核型：核颗粒型），ANCA的检验目前国内外指南共识推荐为筛查＋靶抗原确认的检测策略，当间接免疫荧光法与靶抗原结果不相符时，需排除ANA干扰，钩状效应、异嗜性抗体等干扰因素，提高ANCA临床应用价值。

此病例第一次检测结果为ANCA阴性，抗MPO阳性，ANA阳性（1:100），为排除ANA、钩状效应等物质干扰，检验科对该样本进行了稀释检测，最终ANCA的检验结果：抗MPO抗体阳性、p-ANCA阳性（滴度1：100），提示该患者有自身免疫性原因造成肾损害的可能；

检验科与临床充分沟通检验结果后，进一步为该患者进行肾脏穿刺活检，结合病理结果考虑ANCA相关性血管炎伴急性肾小管损伤，故ANCA相关性血管炎诊断明确；抗免疫治疗，并予以血浆置换后，ANCA滴度和抗MPO抗体滴度以及Cr数值逐渐下降，患者病情好转。

针对肾功能衰竭病因的探究，是本病诊断的难点。

患者以呼吸道感染症状起病，当地医院完善感染指标及呼吸道病原学检测，明确“肺部感染”，予以抗感染治疗，效果不佳，全身乏力等不适进一步加重，入我院后经检验检查提示有急性肾功能损伤，予以血液净化治疗；患者肌酐显著升高，急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）表现突出，AKI原因有肾前性、肾性、肾后性3类。

患者无大量失血、入量不足、严重呕吐腹泻等肾前性因素，无肾后性梗阻，肾前性及肾后性因素可能性小；患者镜下血尿明显，为变形红细胞尿，考虑肾性AKI；患者抗MPO抗体：阳性、p-ANCA：阳性 滴度1：100；抗核抗体：阳性 滴度1：100；核型：核颗粒型，肾脏穿刺活检结果考虑ANCA相关性血管炎伴急性肾小管损伤；故ANCA相关小血管炎诊断明确。

在AAV中，两种主要的ANCA靶抗原是MPO）和PR3），分别常见于显微镜下多血管炎和肉芽肿性多血管炎的诊断。MPO-ANCA阳性的患者更多表现为肾脏受累，且在肺部更常见的是纤维性病变，PR3-ANCA阳性的患者更可能出现上呼吸道和肾脏的受累，多见于肺部空泡样病变；

而该名患者也同时表现了肺、肾病变，基于多系统受累，首先考虑依据一元论的临床思维对疾病进行解释，由此本例患者在明确ANCA相关小血管炎的基础之上，再回顾呼吸道病变，考虑血管炎相关肺损伤。

患者AAV诊断明确，但原发性AAV必须与继发性病因相鉴别如药物诱发的ANCA相关性血管炎，研究显示在通常用来治疗甲亢的丙基硫氧嘧啶、他巴唑或卡比马唑，在服用这些药物的20%患者中引起ANCA阳性，且几乎总是MPO-ANCA阳性，结合患者“甲硫咪唑”服药史，考虑药物性AAV可能性大，予以停用可疑药物并联合免疫抑制治疗，治疗后半年内肾功能稳定，ANCA转阴，逐渐停用抗免疫治疗，取得了较好的预后，并避免了长时间免疫抑制治疗带来的严重并发症。

AAV的临床表现多样，除了常见的症状如发热、关节痛、肌痛、乏力、体重下降等，还有一些系统性表现：

耳鼻喉症状：包括鼻结痂、鼻窦炎、中耳炎、持续性鼻溢、脓性/血性鼻分泌物、口腔和/或鼻溃疡，以及多软骨炎；肺部病变：可能表现为结节病、弥漫性病变等；腹痛：由器官小血管受损而缺血所致；肾功能不全：可能表现为尿沉渣检查异常，含有蛋白尿、红细胞、白细胞，偶尔含有红细胞管型，以及高血压；

神经系统功能障碍：如手足麻痹、刺痛感、针刺、蚂蚁爬行等感觉异常；皮肤表现：可能出现红色或紫色斑点，最常见于小腿，由小血管受累导致；眼部症状：包括结膜炎、角膜溃疡、巩膜炎/表层巩膜炎等；心脏受累：严重的可累及心脏冠状动脉，导致心肌梗死等；罕见情况下：还可能表现为脑梗死和尺神经损害^[1-2]。

AAV的诊断依赖于来自临床评估、血清学检查、放射学表现和病理结果的信息。ANCA相关性血管炎患者中约有60%报告诊断延迟。症状出现与最终诊断之间的中位时间为6个月^[3]。

大多数活动性疾病患者中发现急性期反应物，如C-反应蛋白、红细胞沉降率和血小板计数增加，然而，在没有感染的情况下，降钙素原浓度通常在正常范围内。活动性ANCA相关性血管炎患者也通常表现为长期炎症，包括慢性病贫血。

标准的ANCA检测应结合间接免疫荧光法与酶联免疫吸附测定法（ELISA）。间接免疫荧光法下，ANCA可分为胞浆型（cANCA）、核周型（pANCA）及非典型ANCA。ELISA可识别特定的中性粒细胞抗原，cANCA的主要靶抗原为蛋白酶3（PR3），pANCA的主要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）；

在原发性ANCA相关血管炎中，免疫荧光和免疫分析结果之间有很强的一致性；ANCA检测结果的不一致（例如，与MPO-ANCA阳性相关的c-ANCA免疫荧光）通常提示药物诱导的情况，可能由多种药物引起，通常发生在接触致病物的第一年内。

药物诱导的ANCA相关性血管炎对女性的影响比男性更大，研究表明，80%的药物诱导的ANCA相关性血管炎患者是女性^[4]。药物性血管炎常表现为双重阳性，即同时发现PR3-ANCA和MPO-ANCA，或免疫荧光和酶免疫分析结果不一致，药物诱导的ANCA相关性血管炎患者也常出现其他可检测的自身抗体（如抗核抗体和dsDNA抗体）。因此，ANCA检测结果需仔细解读，因其结果并非完全特异，也可能不平行于疾病活动^[5]。

AAV的治疗包括诱导治疗及维持治疗，糖皮质激素联合环磷酰胺为标准诱导治疗方案，维持治疗常用的免疫抑制剂。治疗策略的发展轨迹是远离细胞毒性药物和减少糖皮质激素的总体负担。未来几年新的治疗策略可能包括使用传统的抗CD20方法或新的针对CD19的单克隆抗体。

抗CD19导向的CAR-T治疗ANCA相关性血管炎的研究目前正在迅速增加。其他B细胞靶向治疗的目的是免疫调节，而不是耗竭，并进一步努力抑制补体途径的相关组成部分也是有希望的潜在策略。另一个吸引人的方法是，竞争性干扰新生儿Fc受体，以迅速降低ANCA滴度，促进疾病控制。

本病例以“咳嗽、咳痰伴喘累”等表现入院，由于既往史为明确的肺部感染，首先考虑抗感染治疗，对症治疗效果不佳，患者全身症状进一步加重，出现双下肢水肿，查尿常规发现尿蛋白阳性，尿隐血3+，加测肌酐发现有明显升高，考虑急性肾功能损伤可能，予以血液血液透析治疗。

抗核抗体、ANCA的检测在本病例的诊疗中发挥了重要作用，ANCA和抗MPO抗体的阳性为本病例指明了方向，最后，肾脏穿刺，病理学结果提供了ANCA相关性血管炎伴急性肾小管损伤的证据。对患者予以“激素+马替麦考酚酸”抗免疫治疗，并血浆置换清除致病性抗体，患者病情逐步缓解，避免了长期的血液透析。

本病例提醒我们，虽然对照患者症状找到了病因，但是并不能用简单惯性的思维做出诊断，尤其是对症治疗效果不佳时，应拓宽思路，采用必要的检验、检查技术，发挥其优势，并基于客观事实和证据进行分析，这样才能为患者做出最合理的诊断并尽力寻求最理想有效的治疗方案。

点评专家：唱凯 陆军军医大学第一附属检验科

AAV的病因与基因和环境相关，环境因素中最常见的有细菌感染（如金黄色葡萄球菌），环境污染（硅和硅化物粉尘）和药物（丙硫氧嘧啶、异烟肼等）。

AAV的临床表现多样，涉及的系统繁多，不但有全身的表现，发热、乏力、食欲减退和体重下降等，也可累计眼、耳、呼吸系统、神经系统、泌尿系统等全身的各个系统，表现复杂，危害极大，如何早期识别、找出诱因、及时诊断和治疗尤为重要。

本病例以肺部感染起病，因抗感染治疗效果不明显，且全身症状加重，而考虑自身免疫相关性疾病。而ANCA相关性血管炎患者也通常表现为长期炎症，ANCA检测中还应考虑如出现结果不一致的情况，应及时与临床沟通，了解患者用药史，同时采取相应措施排除可能存在的干扰因素，确保检验结果准确性。检验人应不断更新专业知识，主动学习临床及药学相关知识，不断提升知识储备，协助临床做出正确全面诊断。

参考文献

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