反复肿胀难治愈，遗传性血管性水肿需考虑

中年女性，因“反复关节部位肿痛4年”就诊于过敏（变态）反应科，通过问诊，其临床症状特征与罕见病遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）非常相似，通过实验室检查，结合病史，最终确诊为HAE。

患者女，36岁，2022年2月21日首次就诊于本院风湿免疫科，4年前开始出现关节肿痛，膝踝肘腕关节及臀部、下颌部为主，一般3天左右可自行缓解，反复发作，当地医院查风湿免疫未见明显异常，血尿酸增高，口服抗组胺药效果不佳，为进一步诊治来科就诊。

就诊时查体双手双腕关节肿胀，活动受限，给予风湿免疫相关系类检查，其中补体C4 <0.0167g/L↓，ANA :1:80，总25羟基维生素D16.19ng/mL↓，其余结果未见异常，诊断为关节痛，维生素D缺乏症，口服骨化三醇胶囊、复方玄驹胶囊，肿胀仍有出现；

遂于2022年7月14日就诊于过敏（变态）反应科，医生根据患者描述病情，考虑其发病特征与HAE相似，且口服抗组胺药效果不佳，结合近期检测补体C4<0.0167g/L↓，给予C1酯酶抑制剂（C1-INH）浓度测定，结果显示C1-INH浓度测定0.07g/L↓，补体C4、C1-INH浓度均低于参考值，结合临床症状特征，亲属中大姨反复四肢、头面部、喉头水肿，大姨家哥哥手部肿胀1次，由此可诊断为遗传性血管性水肿。

遗传性血管性水肿（HAE）即为血管性水肿的一种，是常染色体显性遗传病，全球患病率约为1:50,000，是一种罕见病，临床表现主要是反复发生的皮肤和黏膜水肿，发病部位可累积面部、咽喉、腹部、泌尿生殖器、四肢，当累及呼吸道时，如处理不及时，可导致窒息死亡。

本科室诊断HAE患者中有1例出现过喉头水肿、剧烈腹痛，行紧急气管切开、开腹探查术。但由于此病为罕见病，医生认知度低，患者知晓率低，实验室检测可及度低，导致患者4年内反复发病，多地辗转就医，均未能确诊。

本例患者4年前，即怀孕生产半年以后，反复出现局部肿胀，多以足部、臀部发病为主，严重时伴有膝关节、上肢、手部肿胀、麻木，活动受限，眼睑、面部肿胀1次，无呼吸困难，平均每月发病1次，严重时每月发病3次，现通常每月发病2次，劳累、走路多、提重物、月经前后容易诱发本病。

患者发病时虽未出现过剧烈腹痛、呼吸困难，由于手足肿胀活动受限、抓握困难，导致发病期间不能行走至卫生间、不能用手吃饭，加之发病频繁，给患者生活带来诸多不便，患者情绪不佳。

因患者4年内反复出现不明原因的皮肤肿胀，未用药治疗3天左右可自行缓解，结合补体C4、C1-INH浓度均低于参考值，家族中有血管神经性水肿病史，由此可诊断为遗传性血管性水肿。

局限性水肿需与血栓性静脉炎、丝虫病致象皮腿、局部炎症、创伤、过敏、接触性皮炎等疾病相鉴别，另外普通血管神经性水肿是由于释放组胺、缓激肽、白三烯等血管活性物质，引起血管扩张、毛细血管通透性增加，多由过敏引起，易伴发荨麻疹；

获得性血管性水肿由淋巴瘤、白血病造成补体系统活化，继发C1INH降低；另一型为自身免疫引起，可出现肿胀、瘙痒、灼热感；ACEI引起的血管性水肿由于血清血管紧张素Ⅲ水平降低，导致缓激肽水平高，用药1-3周内发生，停药可缓解。

C1酯酶抑制物（C1-INH）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制补体系统中C1的活化^[1-3],当C1-INH缺乏时，会导致C1蛋白不受控制的自身活化，启动补体经典激活途径，裂解并消耗大量的C4和C2蛋白，导致患者体内C4水平低于正常值^[2-3]。

在23例HAE患者中，22例（95.6%）患者的血清C4水平低于正常值的下限。C4降低对于诊断HAE的敏感性和特异性分别为95.6%和93.8%^[4]。虽然C1-INH浓度和功能测定全国能够开展检测的单位不多，但C4为临床常用指标，各地医院均开展，血清C4可用于HAE筛查，发作期C4正常可排除HAE，若C4水平降低，则需要检查C1-INH浓度/功能水平以明确诊断HAE。

由于HAE为常染色体显性遗传病，部分患者可伴有家族遗传史，该患者亲属中大姨反复四肢、头面部、喉头水肿，大姨家哥哥手部肿胀1次，结合患者自身反复发作皮肤肿胀，临床问诊过程中需高度警惕，可检测血清C4进行初筛，以免HAE误诊、漏诊。

HAE的治疗目标是实现疾病的完全控制（零发作）和患者生活正常化，长期预防治疗可将发作频率和严重程度降到最低，使患者尽量过上正常生活，所有患者都应评估其长期预防措施。

急性发作治疗可缓解发作症状，缩短发作时间，减轻发作严重程度，减少发作相关并发症与死亡率，所有发作均应考虑按需治疗，且应尽早治疗。目前国内上市的药品中拉那利尤单抗为指南推荐长期预防治疗一线药物，艾替班特为指南推荐急性发作治疗药物^[5]。

反复发作性的皮肤和黏膜水肿，是临床上常见症状，但无明显诱因，无明显瘙痒，且反复发作，肿胀可出现于面部、咽喉、腹部、泌尿生殖器、四肢，严重伴喉头水肿、剧烈腹痛；

口服抗组胺物及糖皮质激素、肾上腺素治疗效果不佳，同时有血管神经性水肿家族史，需高度怀疑是否为HAE，常规检测C4水平作为初筛，进一步检测C1-INH浓度和功能，若检测结果均正常，但病史与HAE高度相似，还可进一步作基因检测，最终明确是否为HAE。

罕见病虽然发病率低，但罕见病患者的发病症状及生活质量同样需要关注，早诊断早治疗，帮助患者减少发病次数，急性发病期有快速缓解症状的药物可用，给与患者最大的帮助，减轻患者心理负担。

点评专家：朱晓明 中国医科大学附属盛京医院过敏(变态)反应科 副主任  

遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）是一种常染色体显性遗传病，由于基因突变导致C1-INH减少或功能异常进而影响激肽释放酶-激肽系统，使血管活性肽缓激肽的生成增加，毛细血管扩张，最终导致水肿的发生。

临床主要表现为反复发作的皮肤和黏膜水肿，当累及呼吸道时，如处理不及时，可导致窒息死亡，是HAE的主要死亡原因。尽管其严重影响患者的生活质量甚至预期寿命，但因其相对少见，全球患病率约为1:50000，是一种罕见病，因此常被误诊误治。

本病例通过患者的临床表现、家族史及相关实验室检查，详细介绍了HAE的诊治经验，为该疾病的诊断提供了很好的临床思路。目前国内仅有少数医院能够进行C1-INH水平及功能的检测，而补体C4则大多数医院均能开展，发作期补体C4水平的降低是本病特征性指标，应对以皮肤、粘膜水肿为主要表现的病例常规检测补体C4。

本病例患者辗转多家医院和科室，多次检查补体C4均降低，但由于医生对此罕见病缺乏了解，未能及时诊治。目前，临床上已有针对HAE预防和发作期治疗的有效药物，可极大提高患者生活质量和避免疾病导致的死亡，因此提高相关科室医生及患者对本病的认知具有重要意义。

参考文献

[1] Kaplan AP, Joseph K. Pathogenesis of Hereditary Angioedema: The Role of the Bradykinin-Forming Cascade. Immunol Allergy Clin North Am. 2017;37(3):513-525. doi:10.1016/j.iac.2017.04.001.

[2] Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Hereditary angioedema: a broad review for clinicians. Arch Intern Med. 2001;161(20):2417-2429. doi:10.1001/archinte.161.20.2417.

[3]曹阳,刘爽,支玉香.遗传性血管性水肿发病机制研究进展[J].中国医学科学院学报,2020,42(05):686-690.

[4] Ohsawa I, Honda D, Nagamachi S, et al. Clinical and laboratory characteristics that differentiate hereditary angioedema in 72 patients with angioedema. Allergol Int. 2014;63(4):595-602. doi:10.2332/allergolint.14-OA-0700.

[5]周宁,韩小彤,陈松,等.遗传性血管性水肿急诊科诊疗路径[J].中国急救医学,2024,44(02):99-105.

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