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整理 | 羊羊
近日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门顺利召开，国内外肿瘤领域近万名专家和学者参加会议。
9月26日进行的“乳腺癌专场1—精准治疗专场”中，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授分享了《乳腺癌的精准检测、精准治疗》专题汇报。报告聚焦于乳腺癌精准诊疗的发展历程，介绍基因检测在乳腺癌中的应用情况，并解读相关领域的经典研究。医学界特此整理，以飨读者。
图1.刘强教授专题报告
乳腺癌的精准诊疗历程
刘强教授表示：“乳腺癌的精准诊疗，总的说来是从大体病理发展为显微病理，再到分子病理的历程。”很长一段时间内，乳腺癌被定义为单一疾病，直到2000年，Charles Perou教授在Nature 杂志上首次提出乳腺癌分子分型概念[1]。Charles Perou教授认为：基于8102个基因的表达谱数据，根据乳腺癌的生物学特征可以将其分为不同的亚型，如腔面型乳腺癌（Luminal型）、HER2阳性型乳腺癌和三阴性型乳腺癌（TNBC），而每种亚型则对应了不同的治疗策略，如内分泌治疗、抗HER2靶向治疗和化疗。
此外，刘强教授提到：“2012年是乳腺癌组学研究史上具有里程碑式意义的一年。”美国癌症基因组图谱（TCGA）工作组和国际乳腺癌分子分型联盟（METABRIC）首次绘制了乳腺癌的多组学图谱[2]。研究表明乳腺癌是一类突变负荷较低但以拷贝数变异为主要特征的肿瘤。ER阳性的管腔型乳腺癌具有高频突变多（如PIK3CA、CDH1、MAP3K1和GATA3）、个体突变负荷低，FOXA1/ER复合物通路激活等特征；HER2阳性的乳腺癌ERBB2基因高度扩增、高频突变少、个体突变负荷高，并可进一步分为管腔型和HER2过表达型；而基底细胞样型乳腺癌则以TP53高频体系突变和富集BRCA1胚系突变为特征。在此基础上，通过原位癌与浸润性癌、原发灶与转移灶、耐药个体与敏感个体多组学层面的比较，研究者对乳腺癌的发生发展、肿瘤进化、转移机制和药物靶点等方面进行了探索。
“Cancer is personal，”刘强教授表示：“世上没有两片完全相同的树叶，也没有两个完全相同的人，同样的，更不会有两个完全相同的肿瘤。就肿瘤治疗而言，精准医学指通过识别在肿瘤DNA中有功能的基因改变（生物标志物），并将其用于筛选最有效治疗策略。肿瘤是基因病，人类基因组学技术的飞速发展为我们带来了认识肿瘤个体化的机会。”
基因检测在乳腺癌中的应用
谈及基因检测在乳腺癌中的应用，刘强教授认为主要分为三大方向：
研究表明，5%-10% 的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变， 称之为遗传性乳腺癌（HBC），最常见的与乳腺癌风险相关的2种突变基因是BRCA1/2基因，占15%，其他主要易感基因有TP53、CDH1、LKB1、PTEN、CHEK2、ATM 和PALB2等[3]。
BRCA是抑癌基因，对调节细胞复制、DNA损伤修复和细胞正常生长有重要作用。如果BRCA基因发生突变，就丧失了抑制肿瘤发生的可能。BRCA基因发生突变的女性，一生中发生乳腺癌的风险可高达80%。
目前常用于复发风险评估的多基因检测有复发评分、EndoPredict（EP）检测、PAM50和阿姆斯特丹70基因谱。美国临床肿瘤学会（ASCO）先后批准21基因和70基因用于指导早期浸润性乳腺癌辅助治疗决策。
其中，乳腺癌21基因检测的对象是ER/PR阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，通过检测肿瘤组织中21个特异性基因的表达水平，计算出一个复发风险评分来评估肿瘤患者的复发风险。其中“有利”基因的高表达将导致一个较低的RS值，而“不利”基因的高表达将导致一个较高的RS值，RS的范围在0-100之间。根据复发分数可分为低风险患者（RS<18）、中风险患者（18≤RS≤30）和高风险患者（RS≥31）。目前临床上用于淋巴结阴性、ER阳性和HER2阴性乳腺癌，具有预后价值，并且可预测内分泌治疗的效果和化疗可能的获益。
基因检测除了用于揭示早期乳腺癌复发风险，从而帮助判断是否需要接受化疗以外，还用于指导晚期乳腺癌治疗的选择。一些基因可以预测某种药物治疗的敏感性，比如ER+的乳腺癌患者，接受内分泌治疗后，患者可能出现ESR1基因突变，从而对芳香化酶抑制剂耐药，而这些患者对氟维司群或是新的内分泌靶向治疗药物敏感。HER2阳性型患者，接受针对HER2基因的靶向药物治疗，能减少乳腺癌的复发，提高乳腺癌患者的生存。而对抗HER2治疗耐药，也可能是因为患者肿瘤出现了PIK3CA的基因突变。药物治疗过程中，出现疾病进展以后再次进行基因检测，有助于临床医生对患者采取更精准的治疗方法。
另外，基因检测用于肿瘤预后判断和指导治疗的各个方面，涉及的基因类别也很多。用于不同目的，采用不同方法的基因检测，需用不同的样本。实际中要根据具体的检测提供如切除或活检的肿瘤组织，患者的血液或唾液等标本用于检测。
PIK3CA突变：乳腺癌最常见的可治疗靶点
PIK3CA是目前PIK3家族成员中发现的唯一一个可以发生体细胞突变而致癌的基因。PIK3CA基因在多种肿瘤中扮演癌基因的角色，参与肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等生命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。研究表明，在携带有PIK3CA基因突变的激素受体阳性（HR+）与人表皮生长因子受体2（HER2-）阴性乳腺癌患者中，40%存在PIK3CA基因突变，而这一突变则会导致细胞内信号传导增强、正常细胞异常增殖，最终形成恶性肿瘤，同时它也是影响乳腺癌患者内分泌治疗效果及预后的罪魁祸首之一。
目前已有多种PI3K抑制剂用于临床试验，这些抑制剂通过阻断PI3K信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。PIK3CA基因检测在个体化治疗中也显得尤为重要，基因检测可以指导PI3K抑制剂的应用，提高治疗效果。
图2.寻找靶向PIK3CA突变药物之路
INAVO120研究（NCT04191499）是一项全球、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估Inavolisib（新一代PI3Kα抑制剂）+哌柏西利+氟维司群vs哌柏西利+氟维司群治疗PIK3CA突变型HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点则包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等。
研究达到了PFS的主要终点。数据显示，在中位随访21.3个月时，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群与对照组相比，可实现PFS更优获益（15.0个月 vs 7.3个月），降低了57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI 0.32-0.59；P<0.0001）。无论是不同地域（亚洲/北美/西欧/其他）、绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药患者，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗均观察到与总人群一致的获益。
图3.INAVO120研究主要终点
在专题报告的最后，刘强教授总结到：“精准检测是精准治疗的前提。随着乳腺癌治疗逐渐趋向于个体化，作为乳腺癌常见基因突变的PAM通路相关抑制剂如Inavolisib、Capivasertib在乳腺癌有很好的应用前景，因此其相关检测也亟需标准化和规范化。未来，精准医疗时代下乳腺癌的前行之路是精准筛查，早期诊断，在乳腺癌分子分型和靶点定位的前提下，制定个体化治疗方案，使乳腺癌患者真正从精准医学中获益。”
主任医师、研究员、博士生导师
亚洲乳腺癌协作组（ABCCG）成员
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
曾任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组（BCY）成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中华内分泌外科杂志和中国普通外科杂志副总编
参考文献：
[1]PEROU CM, SORLIE T, EISEN MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-752.
[2]KOBOLDT DC, FULTON RS, MCLELLAN MD, et al. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61-70.
[3]应红艳.基因检测在乳腺癌中的应用[J].中国食品药品监管.2019.12（191）：98-103.
责任编辑：Sheep
