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经常有觅友在后台留言问科普君这个问题：没有基因突变，真的没有药物可用了吗？从目前已上市的靶向药物来说，靶向药都是针对有相应基因突变的靶点，比如EGFR抑制剂就是针对有EGFR基因突变的患者，所谓“一个萝卜一个坑”，就是这个道理。
今天，科普君给大家带来一个称得上是“传奇”的故事，一个找不到基因突变的晚期肺癌患者，只是通过化疗和一代靶向药，坚强而又曲折地活过了20年。
01
90年代确诊肺癌的她
1995年，因为久治不愈的咳嗽，阿瑞莎被确诊为肺腺癌。她不怎么抽烟，只有短短不到一年的吸烟史。被诊断的时候，她的肺癌已经是IIIA期（局部晚期）了，当时的肿瘤位于左肺。这一年阿瑞莎只有45岁。
如果按照目前的临床指南，她首先需要手术切除，然后进行化疗。但在当时，医生只是给她做了左肺下叶切除手术，并没有采取其他的治疗。
四年之后的1999年，因为咳嗽不止，阿瑞莎去医院复查发现了肿瘤复发，这次右肺也发现了肿瘤组织——肺癌转移了。
她接受了化疗，使用的药物是紫杉醇和卡培他滨，化疗稳定住了病情。非常幸运的是，一直到2003年，她的情况都很稳定，疾病也没有什么进展。而就在疾病进展的2003年，一代靶向药吉非替尼在美国上市了，当时药物上市的时候还没有完全了解清楚相应的EGFR靶点,也就是说当时只知道易瑞沙疗效好,但并不知道到底对哪些人群有效果。一听到新药上市，阿瑞莎就直接就开始服用了。
在现在看，当时相当于“盲吃”一代靶向药的阿瑞莎，肺癌的情况得到了部分缓解，很多症状都得以改善，疗效不错，保持了挺长时间。
02
盲吃靶向药6年，病情进展
2009年，她又开始有症状了，医生通过影像学检查发现了疾病的再一次进展。这时候，在医生建议下，她停掉了吉非替尼，开始用培美曲塞进行化疗。这一次她没有那么幸运，仅仅稳定了几个月之后，又出现了进展。
这一年，《新英格兰医学杂志》发表了大名鼎鼎的IPASS研究，明确了吉非替尼能否产生疗效取决于患者EGFR的突变状态。也就是说，只有患者通过基因检测明确了肿瘤细胞存在EGFR基因突变，使用靶向药物才是有效的。
可能是研究结果刚刚发表，这个事情在当时并没有马上在临床上应用，即使现在大家都知道，选择靶向药物前需要做基因检测。当时的阿瑞莎依然没有做基因检测，主治医生还是让她继续服用吉非替尼。非常不可思议，这一次疾病的进展又被靶向药缓解了，而且一直到2012年都没有进展。
2012年，坚持复查的阿瑞莎身上又发现了肿瘤的进展，这已经是第四次进展了。阿瑞莎也习惯了病情的迁延反复，但好在这次并不严重，也没有出现相应的症状。直到这个时候，主治医生才给阿瑞莎做了穿刺，针对EGFR的常见位点都做了检测，包括L868R、L861Q、19外显子缺失、G719X、T790M、S768I、20外显子插入等。
很奇怪，基因检测并没有发现任何突变，这种情况下，医生还是让她继续服用吉非替尼。
03
基因异常？
两年之后，疾病进展速度加快了，阿瑞莎也出现了明显的症状。当时为了更全面地了解她的基因特征，医生重新穿刺活检，把当时肺癌可能出现的基因变异都测了一遍，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF等，依然没有发现有任何突变。
医生好像也和这个病人 “杠”上了——所有的基因靶点都没有突变的晚期肺癌患者，怎么可能就凭借两次化疗和一代靶向药能活了这么久呢？为了解决这个疑问，她的主治医生把阿瑞莎的手术标本和几次穿刺的标本都取了出来，做了全基因组测序。
医生拿到了结果，发现了一个相当异常的情况——阿瑞莎没有常规的突变，但是EGFR基因中有两段18-25外显因子的重复变异，这个外显因子突变，就是下面图中的红色部分，正常人（上面）只有一个，阿瑞莎（下面）有两个，出现了重复。
这种情况之前只在脑胶质母细胞瘤中出现过，在肺癌患者中从来没有遇到过携带这种基因的患者。所以阿瑞莎成为了第一个被报道的TKD-EGFR突变（18-25外显因子重复突变）的肺癌患者。
后来，阿瑞莎坚持服用了一段时间的吉非替尼之后，出现了T790M的突变，2015年的时候，她已经入组了当时奥希替尼的临床试验。
截止到2015年10月，《JTO》（《胸部肿瘤学杂志》）把阿瑞莎的案例报道出来的时候，她已经活了20年。我们不知道她现状如何，如果现在她还活着，应该就已经将近75岁了。
在世界范围内，像阿瑞莎这种晚期肺癌患者能够曲折挺过20年的情况并不多，更何况她只是依靠一代靶向药和化疗。学术期刊无法描述患者的坚强，但从曲折的抗癌过程我们就能感受到晚期肺癌患者的不容易。
在阿瑞莎的抗癌生涯里，出现了数次危机，又通过医疗技术成功获取生机，我们对此想要和觅友们做一次有效分享：
阿瑞莎艰难曲折的抗癌之路是一种“奇迹”，相比阿瑞莎生活的年代，目前医疗水平已经得到了很大的提高，癌症患者在确诊后的治疗都将更科学化和精准化。也许你目前面临疾病的困扰，希望当你看到这个故事的时候，能带给你力量，坚持对生命的希望。
