100%的疾病控制率!肺癌耐药难题又迎来一个新的解决方案!

健康   其他   2024-11-06 18:31   福建  

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确诊肺癌是不幸的,但如果检测出了基因突变,尤其是EGFR突变,在某些程度上,却是一种幸运,因为EGFR的靶向药物三代同堂;从第一代到第三代EGFR靶向药的多种选择和显著疗效,共同为大部分患者的生存期带来了可喜的延长。


然而,在这份喜悦的背后,EGFR靶向药物耐药的问题却不可忽视。之前我们寄希望于四代靶向药的研发,但却遭遇了瓶颈,许多临床试验的结果未如预期。这时,患者可选的方案往往仅剩下化疗和免疫联合化疗,可是这些疗法对EGFR突变阳性患者的疗效却常常有限[1,2,3]


不过,科学进步的脚步从未停歇,之前埃万妥单抗和依沃西单抗等新药已经在临床试验中展现出优秀的疗效,为EGFR突变耐药的患者提供了新的治疗选择。而现在,三束希望之光:首款中国原创的TROP2 ADC新药—芦康沙妥珠的上市申请获得药监局的正式受理,即将为EGFR突变耐药的肺癌患者带来了新的曙光。

图片来源:中国药品审评中心官网


除了新药能为患者带来耐药后的新希望,是否还有其他的办法呢?明天,我们邀请到了厦门大学附属中山医院的陈波医生专门为大家全面解答相关问题。点击下方预约卡片即可预约,开播后会有通知。文末还有直播海报详情


  01  

TROP 2 ADC药物是如何解决EGFR耐药这个世纪难题的?


ADC药物全称抗体偶联药物,由三部分组成:特异性抗体、连接子和细胞毒性药物[4]


  • 特异性抗体:如同精密的GPS,能准确锁定癌细胞表面的特定靶点,引领细胞毒性药物直达病灶。

  • 连接子:扮演着连接桥梁的角色,确保抗体与药物的紧密结合,在药物抵达目标前绝不松脱。

  • 细胞毒性药物:致命一击,对于那些已经产生耐药性的肿瘤细胞而言,这些细胞毒性药物能够绕过已形成的耐药屏障,直接对肿瘤细胞实施高效杀伤。


TROP2 ADC与其他类型ADC药物的不同之处在于:


靶点特异性:


  • TROP2 ADC:Trop - 2(人滋养层细胞表面抗原 2)是一种跨膜糖蛋白,在多种上皮来源的肿瘤细胞中高表达[5],如乳腺癌、肺癌、胃癌等。TROP2 ADC 药物能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的 Trop - 2 抗原,将细胞毒素精准地递送至肿瘤细胞。


  • 其他 ADC 药物靶点各不相同。比如HER2-ADC 药物,主要针对HER2(人表皮生长因子受体 2)阳性的肿瘤细胞。因此其ADC药物主要用于HER2阳性肿瘤的治疗。与TROP2 ADC相比,靶点差异决定了它们适用于不同的肿瘤类型和患者人群。


作用机制:


同样是抗体结合抗原后内吞入细胞释放细胞毒素,但如HER2蛋白与Trop-2在结构和功能上存在差异。HER2参与细胞增殖等信号通路,Trop-2主要涉及细胞的生长、分化等过程,这导致它们在细胞内的信号传导机制以及与 ADC 药物的相互作用细节有所不同。


图片来源:摄图网


芦康沙妥珠单抗由具有高亲和力和靶向性的人源化抗 TROP2 IgG1 单抗,通过稳定性经过优化的连接子与新型拓扑异构酶 I 抑制剂 T030 组成。而且它的药物抗体比 (DAR) 均值高达 7.4。


药物抗体比(DAR):


ADC药物就像是一个“运输工具”,抗体是“货车”,而毒素小分子是“货物”。DAR就是这个“货车”上平均装载了多少“货物”。7.4的DAR值,意味着每个芦康沙妥珠单抗分子平均偶联了7.4个T030毒素分子。这种高DAR值的设计有助于提高药物的抗肿瘤活性。


芦康沙妥珠单抗通过 pH 敏感裂解和酶切裂解释放 T030 使肿瘤细胞凋亡,同时肿瘤细胞内的 T030 可发挥旁观者效应,透过细胞膜杀伤周围 TROP2 低表达或不表达的肿瘤细胞,从而达到强效抗肿瘤的作用。高亲和力、高靶向性和三重精准强效抗肿瘤机制,共同确保了芦康沙妥珠单抗疗效和安全性的有效平衡。


从药物原理上看,芦康沙妥珠对于肿瘤的杀伤力满满。那么在真实世界的应用中,它是否也能起到这个效果呢?


  02  

EGFR靶向药耐药后,芦康沙妥珠依旧带来长生存!


在Optitrop-lung 03研究中的晚期非小细胞肺癌患者均是之前都接受过多种治疗,像是EGFR靶向药和免疫治疗,但病情依旧出现了进展的患者


试验中患者需要每两周接受一次5 mg/kg的芦康沙妥珠单抗治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。那么研究结果是不是像药物原理那样,给肿瘤出现进展的患者带来新的希望呢?研究的结果在2024年的AACR大会上进行了更新汇报[6]


据统计,总共43.6%的患者的肿瘤得到了控制,其中EGFR人群的ORR达到了60%!在该研究中,中位总生存期则达到了22.6个月,而且12个月和18个月的生存率分别为69%和56.5%。无论是EGFR-TKI耐药患者还是EGFR野生型患者,芦康沙妥珠均展现了良好的抗肿瘤效果,尤其是在EGFR-TKI耐药人群中表现更佳。


图片来源:摄图网


此外,芦康沙妥珠的安全性也十分优秀。最常见的不良反应为血液毒性和皮疹,大部分的不良反应都能靠对症处理的方式来控制。更令人欣慰的是,没有患者因副作用中断治疗或发生死亡,也没有报告与药物相关的肺部问题这为患者提供了安全可靠的治疗选择!


凭借着该研究优异的疗效以及可控的安全性,8 月 19 日,芦康沙妥珠单抗用于治疗经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性 EGFR 突变 非小细胞肺癌的新药上市申请(NDA)获得 CDE(国家药品监督管理局药品审评中心) 正式受理,并已公示拟纳入优先审评[7]!觅健科普君希望尽快正式获批,来帮助广大EGFR耐药的患者!


无基因突变,芦康沙妥珠疗效依旧出色!


而对于驱动基因阴性的患者,芦康沙妥珠单抗同样能带来不俗的疗效,II期OptiTROP-Lung01研究也在今年的ASCO会议上公布了初步结果[8]该研究一共囊括了103名,晚期非驱动基因突变,且未接受过治疗的非小细胞肺癌患者,被分成两个队列接受不同剂量及周期的芦康沙妥珠单抗联合PD-L1抑制剂的治疗。


该研究的结果同样给晚期驱动基因阴性的肺癌患者带来很大的希望!



Q3W/PD-L1 1200mg
Q2W/PD-L1 900mg
ORR(客观缓解率)
48.6%
77.6%
DOR(缓解持续时间)
未达到
未到达
DCR(疾病控制率)
94.6%
100%
PFS(无进展生存期)
15.4个月
未达到
6个月PFS率
69.2%
84.6%


而且该研究显示,无论患者的PD-L1表达水平,组织学类型(鳞癌,非鳞癌)如何在芦康沙妥珠单抗+免疫治疗的作用下均得到了临床获益!在疗效优异的同时,安全性同Optitrop-lung 03研究中一样,最主要的治疗相关不良事件为血液不良事件,并未发现新的安全信号!


  03  

 从早期到晚期,全面布局非小细胞肺癌



芦康沙妥珠单抗在EGFR耐药的患者和驱动基因阴性的患者中临床研究的优异数据仅是个开始,其在非小细胞肺癌(NSCLC)领域的探索已经全面铺开,目前已经有多达8项注册研究在进行中。其中,7项针对晚期非小细胞肺癌患者,涉及EGFR突变、可靶向基因组改变(AGA)以及驱动基因阴性患者;还有1项专注于早期可切除II期至IIIB期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。


可靶向基因组改变(AGA)肿瘤细胞中存在的一些特定基因突变或基因重排,这些特定的基因组改变对于某些靶向药物来说是可治疗的。例如,AGA可能包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14跳跃突或RET等。


可以看到芦康沙妥珠的研究覆盖了从晚期到早期、从后线到一线的肺癌全程治疗,觅健科普君期待芦康沙妥珠单抗能取得更多优秀的临床数据,最终能惠及更多的肺癌患者!


最后觅健科普君要再次提醒大家,我们发现有很多觅友在后台、评论区留言,咨询EGFR第三代靶向药如阿美、伏美的用药、停药、耐药、换药的相关问题。为此,我们特别邀请了陈波医生为大家来解答相关疑问。


觅友们可以在评论区留言,我们将会挑选一些问题,在11月7号的直播里,请陈波医生进行详细解答!期待你是那个幸运的觅友!




肺癌

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参考文献


[1]李咏生,孙建国,李梦侠,重庆肺癌精准治疗协作组(CPLOG). 第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识. 中华肺部疾病杂志(电子版),2023,16(2):145-155

[2]Hayashi H, Sugawara S, Fukuda Y, et al. Clin Cancer Res. 2022;28(5):893-902.
[3]T.S.K.Mok, K.Nakagawa, K. Park, et al. 2022 ESMO ASIA. Abs LBA8.
[4]李雨凝,苏佳琳,谭树华,罗永忠,张乐蒙. 癌症治疗中新型抗体偶联药物的研究进展. 中南大学学报(医学版),2024,49(2):296-304.
[5]Mito R, et al. Clinical impact of TROP2 in non-small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int. 2020 May;70(5):287-294.
[6]Wenfeng Fang, Ying Cheng, Zhendong Chen et al. Abstract CT247: Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 studyDOI:10.1158/1538-7445.AM2024-CT247
[7]中国药品审评中心
[8]Wenfeng Fang et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in combination with KL-A167 (anti-PD-L1) as first-line treatment for patients with advanced NSCLC from the phase II OptiTROP-Lung01 study. 2024 ASCO Oral Abstract Session LUNG CANCER—NON–SMALL CELL METASTATIC.Abstract 8502





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温馨提示:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

封面图片:摄图网

责任编辑:觅健小李




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