什么是聚乙二醇化？该技术有什么好处？
聚乙二醇化（PEGylation）是提高药物（蛋白，多肽，核酸，化学小分子等）的理化性质以及药代动力学的一种常用技术手段，它是指药物分子与聚乙二醇分子（polyethyleneglycol, PEG）发生共价结合的过程（图一）。该技术最主要的优点在于赋予药物更长的体内半衰期。其增加半衰期主要有两个原因。第一，聚乙二醇化可以增加药物分子的体积，以降低其被肾脏的过滤速度。每一个聚乙二醇分子的组成单元乙二醇能够结合2-3分子的水，这个特性使得聚乙二醇化的药物的体积是同样分子质量大小的蛋白的5-10倍体积。因为我们人体的肾脏是根据分子的体积来过滤的，所以聚乙二醇化药物的大体积，相较于其原始分子，就更难被身体排出，也就有更长的体内半衰期。第二，聚乙二醇化可以降低蛋白类药物在体内被蛋白酶降解的速度。通过位阻效应，聚乙二醇减少了蛋白酶与蛋白药物的酶切位点的接触机会从而增加了蛋白类药物的半衰期。但凡事都有两面，聚乙二醇分子在减小了蛋白药物与蛋白酶接触的同时，同样也可能会降低蛋白药物活性位点与靶点的接触而降低药物的活性。
图一.聚乙二醇的化学结构示意图
图二. 蛋白药物的聚乙二醇化示意
聚乙二醇化药物的研发以及上市情况一览
聚乙二醇化治疗药物预计会有几十亿美金的市场。目前已经有超过10款聚乙二醇化的药物获得了FDA的上市批准（见表一）。于90年代获批，由Enzon医药公司开发的两款药物Adagen®和Oncaspar®是第一代聚乙二醇化药物。它们都是由较小分子质量聚乙二醇分子（5000 道尔顿左右）随机偶联得到的酶类药物。这两款药物的成功也证明了聚乙二醇化是延长药物半衰期的有效手段。两千年见证了该技术的进一步发展，它主要体现在两方面：第一，更多种类的药物被用于聚乙二醇化（蛋白，抗体，核酸适配体），第二，用于偶联的聚乙二醇分子也发生了变化，更大分子量以及支链状的聚乙二醇分子被用于偶联。
目前有超过20款聚乙二醇化药物处于临床研究阶段，它们大多使用了分子量较大的聚乙二醇分子（大于4万道尔顿分子质量）。和已上市的聚乙二醇化药物一样，它们中的大多数用于治疗慢性病，因为慢性病需要频繁注射给药的特性会降低病人的依从性并影响到最终的治疗效果，例如血友病。血友病是一种较罕见的基因紊乱疾病，它的发病机理是：由于机体缺乏特定的凝血因子而影响正常的凝血过程。该疾病的治疗手段为向患者输入外援的凝血因子以弥补其自身不能产生凝血因子的缺陷。为了避免频繁的给药，需要使用更长效的治疗药物。拜尔公司处于临床三期的在研药物BAY94-9027的给药频率是一周一到两次而目前大多数的凝血因子药物需要一周三次给药。该款药物使用了6万道尔顿并且具有支链结构的聚乙二醇分子进行偶联，它在体内的半衰期是19个小时。类似的药物还包括了Baxalta公司的Bax855以及诺和诺德公司的N8-GP以及N9-GP。
表一. FDA批准上市的聚乙二醇化药物
该技术的未来展望
自从第一款的聚乙二醇化药物上市以来（1990年的Adagen®），聚乙二醇化的化学偶联技术一共经历了三代变革。第一代的聚乙二醇化偶联技术是随机地将聚乙二醇分子偶联至生物分子上。即便对其进行纯化，最终所得到的聚乙二醇化药物的异质性还是很高，该混合物中每一种亚型都有不同的理化以及药物性质。第二代技术主要是对聚乙二醇分子做了开发，所用的聚乙二醇分子包括了：活化的聚乙二醇分子，高分子量的聚乙二醇分子以及支链结构的聚乙二醇分子。活化的聚乙二醇分子可以实现对于药物的定点修饰，从而减少了第一代技术所带来的异质性问题。支链结构的聚乙二醇分子相较于线性结构，由于其可以提供更大的位阻效应，它可以更好地减少免疫源性以及增加药物的体内半衰期。但如上文所讲，其也带来了减少药物活性的问题，如何平衡半衰期以及药物活性是第三代技术所致力于解决的问题。目前大致有两种策略。第一种策略是由Enzon等医药公司所使用的前药（prodrug）策略。定制化的连接子可以可逆地偶联聚乙二醇以及活性药物成分（API），当药物注射至体内后，前药会在适当的时候脱去聚乙二醇偶联物而转换成高活性的药物形式（图三）。另一个策略是以Ambrx公司为代表提出的特异性蛋白偶联位点技术（非天然氨基酸表达技术），该技术可以通过设计和控制聚乙二醇的偶联位点而减少其对于药物活性位点的位阻作用。
图三. a) 提高聚乙二醇化药物活性的“前药“策略 以及b)其具体药物结构示意图
聚乙二醇作为最成功的延长药物半衰期的技术已经有超过三十年在人体上使用的历史，该技术丰富的临床使用经验也证明了其安全性。但我们仍然不能忽视其免疫源性问题。长期重复地注射给药可能会增加患者对于聚乙二醇化蛋白药物的免疫反应，即便该蛋白本身并没有风险。未来该技术在医药领域应用的安全性仍需采取具体问题具体分析的态度。
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