▎药明康德内容团队报道
近日，先为达生物开发的偏向型GLP-1受体激动剂新药——伊诺格鲁肽注射液的上市许可申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，用于成人2型糖尿病患者血糖控制适应症。
根据先为达生物公开资料，伊诺格鲁肽是一种新型、脂肪酸修饰的长效GLP-1受体激动剂，只需每周皮下注射一次。该产品已完成糖尿病、减重的3期临床研究，部分结果在美国糖尿病大会、欧洲糖尿病大会先后发表，朱大龙教授牵头完成的2期临床研究结果也刊登在《自然》杂志子刊Nature Communication。
偏向型的GLP-1受体激动剂能够减少与β-arrestin的结合，从而减少介导的G蛋白偶联受体内吞，最大效能的提高cAMP通道上的结合和下游介导，实现更优效果。2012年，杜克大学Bob Lefkowitz教授因突破性地揭示G蛋白偶联受体内在机制获得诺贝尔化学奖，近期他在Nature Review Drug Discovery的采访里提到：偏向型GLP-1受体激动剂，理论上有更强疗效或更低副反应的潜质，也是他目前聚焦的主要研究方向之一。
根据先为达生物公开资料介绍，伊诺格鲁肽注射液（ecnoglutide injection，XW003）是一种新型、脂肪酸修饰的长效GLP-1受体激动剂，其分子全部由天然氨基酸组成，与其他GLP-1类似物相比，生产工艺更为简化，且可实现每周给药一次。作为偏向型的GLP-1受体激动剂，伊诺格鲁肽具有优异的体外活性，偏向于cAMP通路的激活而非GLP-1受体的细胞内化。在啮齿类动物模型中，与非偏向型GLP-1受体激动剂相比，伊诺格鲁肽具有更显著的血糖控制和体重减轻效果。
在今年6月召开的美国糖尿病协会（ADA）第84届年会上，先为达生物公布伊诺格鲁肽注射液在中国成人2型糖尿病受试者（T2DM）中的3期临床研究积极结果。每周一次皮下注射伊诺格鲁肽注射液，治疗24周后，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线显著下降高达-2.43%，其中，高达35.2%的受试者达到正常糖化水平（HbA1c <5.7%），43.7%的受试者体重减轻≥5%。
此外，今年9月，《自然》子刊Nature Communication正式表了伊诺格鲁肽注射液在成人2型糖尿病患者中的2期临床试验结果。研究结果表明，持续20周每周皮下注射伊诺格鲁肽注射液表现出良好的安全性和耐受性，并对主要疗效终点HbA1c的降低产生显著效果，达到试验终点。受试者的基线平均HbA1c为8.55%，第20周后，伊诺格鲁肽0.4mg、0.8 mg和1.2mg组HbA1c与基线相比分别降低了1.81%、1.90%和2.39%，安慰剂组为0.55%。伊诺格鲁肽各剂量组第20周的HbA1c平均降幅均显著大于安慰剂组。20周治疗期结束时，1.2mg组中71.9%的受试者达到了HbA1c≤6.5%，而安慰剂组为9.1%。伊诺格鲁肽总体安全性及耐受性良好，在受试人群中的安全性特征与其他GLP-1类药物相似。
针对肥胖适应症，伊诺格鲁肽注射液在中国超重和肥胖症1c/2a期临床试验中期数据显示，治疗14周后，伊诺格鲁肽注射液1.8mg组的受试者平均体重下降了9.6%（8.3公斤）；国际多中心肥胖症2b期临床试验数据显示，接受每周一次2.4mg伊诺格鲁肽注射治疗18周的受试者平均体重下降11.1%；88.5%和57.7%的受试者在接受18周2.4mg伊诺格鲁肽注射液治疗后分别实现了≥5%和≥10%的体重减轻。
值得一提的是，2024年5月，先为达生物与韩国制药公司HK inno.N宣布达成许可和合作协议，从而在韩国区域开发和商业化伊诺格鲁肽注射液。先为达生物将获得首付款，并将有资格获得高达5600万美元的研发、注册和商业化相关的里程碑付款，HK inno.N公司将获得在韩国开发和商业化伊诺格鲁肽注射液的独家权益。
参考资料：
[1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站.Retrieved Nov 23，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
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