▎药明康德内容团队报道
2024年，中国创新药研发领域的交易持续活跃。在这一背景下，一些优秀的生物技术新锐凭借其创新药产品成功促成了国际交易，不仅为企业注入了可观的现金流，更有望加快其在研产品在全球的研发进程。湃隆生物（Apeiron Therapeutics）也是参与这一进程的创新药研发新锐企业之一。自2019年成立以来，湃隆生物一直专注于开发精准治疗药物，致力于解决患者未满足的临床需求。今年7月，该公司与英国知名公司Exscientia达成了一项重要合作，将其在研高选择性口服CDK7抑制剂GTAEXS617项目的后续开发权益全部转让给后者。GTAEXS617是双方共同研发的创新药，正处于1/2期临床试验阶段，而此次交易的潜在价值超过1亿美元。对于此次合作，湃隆生物首席执行官（CEO）李铭曦博士说：“此次交易主要基于两方面的考量：一方面是我们自身战略的调整，我们决定更加聚焦于具有重大潜力的“合成致死”研发领域，以便将资源更有效地集中在这些管线的开发上；另一方面，考虑到GTAEXS617的临床开发目前主要在欧洲进行，交给Exscientia将能够更高效地推进项目的研发进程。”紧接着，在11月19日，湃隆生物再次传来捷报。其自主研发的MTA/PRMT5抑制剂GTA182的1a/b期研究成功完成首例患者入组。该研究旨在评估GTA182在多个剂量递增下的安全性、疗效和药代动力学特性，适用于有MTAP缺失的晚期实体瘤成年患者，作为单药疗法或与标准治疗联合用药。这是该公司在“合成致死”研发领域取得的一个里程碑进展。近期，我们特别邀请到了湃隆生物掌舵人李铭曦博士，请他分享此次交易背后的考量、他对“合成致死”新药研发领域的展望，以及授权交易趋势对行业的影响等话题。作为生命科学领域的投资人和创业者，李铭曦博士拥有丰富的跨境投资、项目孵化经验，更对生物医药行业的发展趋势有着自己的深刻见解。
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图片来源：湃隆生物提供，药明康德内容团队制作
药明康德内容团队：祝贺湃隆生物自主研发的MTA/PRMT5抑制剂GTA182的1a/b期研究成功完成首例患者入组。您如何看待PRMT5这个靶点的临床潜力？GTA182目前展示出了哪些独特优势？李铭曦博士：PRMT5靶点抑制剂被认为是继PARP抑制剂之后下一波有希望的“合成致死”疗法之一。事实上针对该靶点的研发已有多年历史，第一代基于SAM和（或）底物进行设计的PRMT5抑制剂有较高的血液毒性，限制了临床开发。目前业界在开发的是MTA协同的第二代PRMT5抑制剂，其能够特异性针对甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的肿瘤患者，提升安全性。数据表明，大约在10%-15%的实体瘤中，MTAP常与抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这是一个较高的比例，意味着PRMT5抑制剂有非常大的潜在患者人群。近两年已经进入临床的几个PRMT5制剂陆续公布了临床数据，初步验证了二代PRMT5抑制剂没有一代药物的血液毒性，并在多个适应症中展现初步的疗效，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌、黑色素瘤等。这是非常令人振奋的新进展，也让我们更有信心把GTA182尽快推向临床。从临床前的数据来看，GTA182在成药性质、药代动力学（PK）等方面表现出更好的优势，并在临床前的动物模型中展现出更大的治疗窗口。另外，GTA182具有良好的透过血脑屏障的能力，在体内临床前模型中显示出对肿瘤生长的抑制和缩小作用，未来有望应用于包括胶质母细胞瘤（GBM）、肺癌脑转移等患者。药明康德内容团队：目前湃隆生物更加聚焦“合成致死”领域的新药开发。在您看来，合成致死机制未来的机会在哪里，您更加关注哪些靶点？李铭曦博士：“合成致死”领域在医学界已经取得了诸多突破，比如大家熟知的PARP抑制剂的成功，是合成致死概念下最早成药的一个靶点。近年来该领域涌现出非常多的新靶点，且有相应的药物陆续进入临床，比如PRMT5、POLQ、PARG、USP1、MAT2A、WEE1、ATR、WRN等等。“合成致死”是一个广阔的领域，我认为这个概念下一定会有很多产品成功上岸，造福患者。我们内部看每个靶点，都是从临床需求出发，研究特定靶点的生物学机制，以及有望在临床中造福哪类患者，从而制定相应的开发策略。同时我们也看到，一些分子进入到临床开发之后会面临一些瓶颈，比如单药疗效不佳，需要探索联合用药策略来提升疗效，这也是该领域的机会和方向。药明康德内容团队：请问湃隆生物在“合成致死”领域的新药开发计划是怎样的？未来3~5年，公司有望迎来哪些重要进展？李铭曦博士：湃隆生物目前聚焦在合成致死领域，以开发抗肿瘤新药。其中PRMT5抑制剂GTA182刚刚进入临床，未来我们会在中国先启动剂量爬坡的研究，然后再考虑全球开发，接下来该产品有望进入剂量扩展研究阶段。我们还有一款基于合成致死机制的KIF18A抑制剂正在进行先导化合物优化，希望能够在明年对该产品申报IND。此外，湃隆生物对外授权合作的CDK7抑制剂GTAEXS617有望在未来一段时间内取得初步的临床疗效数据。药明康德内容团队：湃隆生物今年7月出售了CDK7抑制剂权益。能否分享为什么您会选择这样做？李铭曦博士：主要是两方面的考量。一方面是湃隆生物自身战略的调整，我们决定更加聚焦在具有重大潜力的“合成致死”管线上，以便将资源更有效地集中在这些管线的开发上。另一方面，从临床开发的角度，GTAEXS617是一款经过“精确设计”的CDK7抑制剂，有复杂的生物标志物假设，它的临床开发目前主要在欧洲进行。Exscientia作为一家英国公司，由他们全权负责这款产品的临床开发，将能够更高效地推进项目的研发进程。同时湃隆生物保留了该产品的部分权益，未来我们也有机会获得商业上的回报。药明康德内容团队：近两年中国创新药领域的授权交易成为行业趋势之一，您认为背后的因素有哪些？李铭曦博士：没错，近期我们看到越来越多中国公司研发的创新药实现授权合作，或者以公司并购、NewCo等方式与国际大药企达成合作。我认为这一趋势背后有3个重要因素：其一毋庸置疑是国际大药企对于中国创新药的广泛认可。从近两年的交易可以看到，无论是首付款还是交易总金额，相较于过去都有显著提升。这也反映了中国创新药正在加速融入整个全球生物医药创新生态。第二点，我觉得这个趋势也是水到渠成的，是中国创新药多年积累的成果。过去十多年，中国创新药领域有大量的资源投入，也有很多科学家的不懈努力，从而使我们能够产生目前的创新成果。尤其我们可以看到一些交易金额较高的临床前项目，它们代表着当下热门的研究领域，或者是近期刚刚在科学研究上取得突破的靶点、机制。这些产品获得国际认可，也代表着中国公司在创新速度方面的全球性能力。第三，由于资本市场近期面临一些挑战，很多新兴公司需要从战略角度重新考量和规划其管线布局。由于体量较小，这些公司往往没有足够的资源同时推进所有产品的研发。而通过授权合作将部分资产交由大公司，可以加速其研发进程，以更早惠及患者。所以这是一个双赢的选择。药明康德内容团队：您如何看待新药授权对行业发展的积极影响？李铭曦博士：它的影响是多方面的。首先，授权合作为公司带来了可观的现金流，能够有力支持公司去开拓或者是发展自己管线里的其他产品。其次，从公司长远发展的视角来看，新兴公司在初创阶段往往缺乏足够的临床运营能力和经验，通过与大药企合作，或者是通过NewCo模式与国际投资机构合作，这些公司能够更有效地配置资源，更快推进产品的临床开发进程，同时这也是积累国际化经验的积极尝试。展望未来，可以预见这些中国药企的全球化程度也会日益加深。此外，无论是大型药企还是NewCo模式下的国际投资团队，他们对于数据质量都有着极高极严格的要求。随着新药授权交易趋势的加强，创新药企会更多地考虑与高质量、声誉好的CXO公司合作。从趋势上来看，我认为这对头部CXO公司来说是有利的。药明康德内容团队：展望未来几年，您预期中国创新药授权的趋势会发生哪些变化？李铭曦博士：近年来，我们已经观察到诸多新的趋势，比如越来越多的新分子类型（New Modality）产品达成国际授权合作，这说明中国创新药企正在积极拥抱这些创新的药物类型和技术，并且整体创新水平正在接近国际前沿。疾病领域方面也在发生变化，从昔日主要集中在肿瘤领域，扩展到如今的肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病等多个领域的全面开花。展望未来数年，我认为授权合作的趋势会随着国际大药企的战略调整而变化。随着核心产品专利到期，一些国际药企会更有动力通过授权合作的形式布局新的技术、靶向、药物类型等。同时，创新趋势会随科学发现和转化研究的新进展持续变迁，而人类生活习惯变化导致的疾病谱变化也会影响临床需求，这些因素都可能影响授权合作的趋势变化。以近期热门的T细胞接合器（T cell-engager，TCE）在自身免疫疾病领域的应用为例，过往业界开发TCE通常用于治疗癌症，而随着科学研究的突破，这类产品在自免领域的前景正在放大。从合作模式角度，我认为未来药企之间共同开发模式的比例会进一步上升。随着资本市场的好转，或许授权合作热度会稍稍下降。而对于有实力的医药企业，还是会更愿意与国际大药企一起参与到创新药的全球开发过程中，这是他们的产品未来走向全球必不可少的经历。药明康德内容团队：您还有哪些个人的观点或深刻感受，特别希望与业界分享？李铭曦博士：近几年整个生物医药行业感受到所谓“寒冬”，但我个人觉得这反而是一个很好的转型变革机会，对于中国生物医药产业的长远发展是好事。第一，这促使众多科学家创业者认识到，Biotech公司的创业是高风险的，它对于科学、团队、经营、现金管理等都有非常高的要求；第二，这也使众多投资人经受了周期的洗礼，让他们深刻理解到生物医药行业“高投入、高风险、高回报、长周期”等特质，从而推动中国生物医药投资生态的成熟和进步；再者，这一周期挑战也将极大提升创新药研发领域的资源使用效率，不仅仅是资金，还包括临床资源、CXO资源等关键要素；第四，在这种行业周期的锤炼之下，我们也看到了中国生物医药行业展现出了极大的韧性。我相信，那些能够经历周期考验并最终成长起来的创新生物医药企业，一定会诞生出具有光明前景的伟大公司。
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