▎药明康德内容团队报道

靶向蛋白降解（TPD）技术的进展是药物发现领域的关键性转变，尤其是通过分子胶和蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC），大大扩展了可成药的靶点，为治疗开辟了前所未有的可能性。当下，靶向蛋白降解领域正在蓬勃发展，新兴的技术和药物类型不断涌现。

在中国，该领域今年以来也进展颇多，多款创新产品陆续进入临床阶段。根据NMPA药品审评中心（CDE）官网，今年以来（截至11月18日），至少有11款靶向蛋白降解疗法1类新药首次在中国获批IND，来自百济神州、华东医药、格博生物、睿跃生物、安斯泰来、百时美施贵宝等公司。这些产品拟开发的疾病领域涵盖实体肿瘤、血液肿瘤、自身免疫性疾病。本文将根据公开资料梳理这些产品的公开信息。

格博生物：GLB-001胶囊

作用机制：CK1α分子胶蛋白降解剂 
适应症：髓系恶性肿瘤

2024年2月，格博生物申报的GLB-001获批临床，拟开发用于髓系恶性肿瘤。GLB-001为格博生物自主研发的一款高选择性的酪蛋白激酶1α（CK1α）口服分子胶蛋白降解剂。GLB-001可通过与CRL4^CRBN E3泛素连接酶复合物中的底物蛋白受体CRBN相结合，靶向降解CK1α，并触发p53的稳定与蓄积及其下游信号传导通路的激活，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡，发挥抑制肿瘤生长的作用。

根据格博生物公开资料，该公司专注于靶向蛋白降解新药研发，成立至今已获得了高瓴创投、启明创投、礼来亚洲基金、凯泰资本和君联资本等多家知名投资机构近9000万美元融资。除了GLB-001胶囊，该公司研发的IKZF1/3选择性分子胶蛋白降解剂GLB-002此前也已经进入临床研究阶段。

康朴生物：KPG-818胶囊

作用机制：分子胶免疫调节药物

适应症：系统性红斑狼疮

2024年3月，康朴生物研发的小分子1类新药KPG-818胶囊在中国获批临床，拟开发治疗系统性红斑狼疮（SLE）。KPG-818是康朴生物医药设计开发的新一代口服分子胶免疫调节药物，归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN显示出极高的亲和力，可以高效降解与B淋巴细胞发育和增殖密切相关的锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），有效调节TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10等细胞因子的表达水平。值得一提的是，今年6月，KPG-818用于治疗系统性红斑狼疮的2a期临床研究结果已经发布。

康朴生物是一家处于临床阶段的创新型生物医药公司，致力于开发小分子靶向免疫调节创新药物。该公司的研发管线中包含了CRL4-CRBN分子胶蛋白质降解剂产品，正在开发用于治疗系统性红斑狼疮、炎症性肠病、白塞氏病、多发性骨髓瘤等；还包括了多款处于临床前阶段的分子胶-抗体双重靶向药物。

安斯泰来：ASP3082注射液

作用机制：KRAS G12D PROTAC

适应症：KRAS G12D突变实体瘤

2024年6月，安斯泰来（Astellas）申报的ASP3082注射液在中国获批临床，拟开发用于携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤。公开资料显示，这是一款新型的小分子PROTAC，它结合并选择性靶向KRAS G12D突变蛋白，通过募集E3泛素连接酶蛋白进行降解。该产品正在国际范围内开展1期临床研究。

根据安斯泰来官网介绍，该公司已经建立了一系列靶向蛋白降解剂研发管线，旨在创造下一代蛋白质降解物，用于治疗癌症和其它多个适应症。ASP3082正是该系列管线中的一款先导产品，其余还包括另一款KRAS G12D降解剂ASP4396以及一款尚处于临床前阶段的泛KRAS降解剂等。

百时美施贵宝：golcadomide胶囊

作用机制：CELMoD分子胶化合物

适应症：大B细胞淋巴瘤

2024年6月，百时美施贵宝旗下新基（Celgene）公司1类新药golcadomide胶囊获批临床，拟开发用于未经治的高危大B细胞淋巴瘤。这是一款新型E3泛素连接酶Cereblon（CELMoD）分子，针对疾病特点做了优化，使其主要分布在淋巴器官。在针对B细胞淋巴瘤的1/2期临床研究中，该产品的客观缓解率（ORR）达到91.1%。

百时美施贵宝公司的蛋白稳态（Protein Homeostasis）技术平台使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果，其中包括被称为CELMoD的分子胶类化合物。它们通过与E3泛素连接酶Cereblon结合，改变其底物特异性，让它能够标记与癌症相关的蛋白，促使它们降解。

超阳药业：HP-001胶囊

作用机制：IKZF1/3分子胶降解剂

适应症：血液系统恶性肿瘤

2024年7月，超阳药业1类新药HP-001胶囊获批临床，拟开发治疗血液系统恶性肿瘤。根据超阳药业新闻稿，HP-001胶囊是该公司首个1类创新药，为一款IKZF1/3分子胶降解剂。该产品属于新型CRBN E3连接酶调节剂，通过与CRBN结合，特异性招募转录因子IKZF1/3并启动对其蛋白的泛素化降解，激活多种抗肿瘤下游反应。超阳药业成立于2021年，该公司聚焦抗肿瘤适应症，已经搭建了包含多款分子胶和蛋白降解靶向嵌合体的研发管线。

德亘生物：DG01片

作用机制：双靶点 PROTAC

适应症：前列腺癌和肝癌等实体瘤

2024年8月，德亘生物申报的DG01片获批临床，拟开发治疗晚期或转移性去势抵抗性前列腺癌和肝癌等实体瘤。公开资料显示，DG01片为一款双靶点PROTAC药物。它可同时降解GSPT1和SRD5A3靶蛋白，双降解的作用机制诱导雄激素受体（AR）和AR-V7的下调，从而抑制前列腺癌细胞的增殖，达到治疗前列腺癌的效果。

百济神州：BGB-45035片

作用机制：靶向IRAK4的CDAC蛋白降解剂

适应症：特应性皮炎

2024年8月，百济神州1类新药BGB-45035片获批临床，拟用于治疗中重度特应性皮炎。BGB-45035片是一款靶向IRAK4的蛋白降解剂，是百济神州在自有CDAC平台上研发的第二款靶向降解剂。该产品有潜力诱导更深、更快的IRAK4降解，并比其他同类药物具有更强的细胞因子抑制作用。IRAK4是Toll样受体（TLRs）和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。

百济神州已经有多款CDAC产品进入临床研究阶段，除了BGB-45035片，还包括：包括BGB-16673（BTK CDAC），预计将于2025年上半年启动针对R/R CLL的3期临床试验；BG-60366（EGFR CDAC），近日已经向NMPA申报IND，有望在2024年第四季度进入临床开发阶段。

睿跃生物：注射用CG009301

作用机制：GSPT1靶向蛋白降解剂

适应症：血液恶性肿瘤

2024年10月，睿跃生物1类新药注射用CG009301获批临床，拟开发治疗复发/难治性血液恶性肿瘤（包括但不限于AML、ALL、高危型MDS等）。根据睿跃生物新闻稿介绍，CG009301是高选择性GSPT1靶向蛋白降解剂。GSPT1是一种在许多癌症中高度表达的蛋白质，包括血液学和实体瘤。

睿跃生物（Cullgen）正在应用其专有的uSMITE™（ubiquitin-mediated, small molecule -induced target elimination）平台，通过小分子诱导、泛素化介导的方式将目标靶蛋白降解，使得传统基于功能位点抑制方式“不可成药”的蛋白可被靶向降解。该公司目前拥有三个降解剂项目正在或即将启动1期临床试验，还在推进其他几个靶向蛋白降解剂和降解剂-抗体偶联物（DACs）的研发。今年11月，睿跃生物宣布拟与Pulmatrix公司合并，旨在创建一家纳斯达克上市的公司。

海创药业：HP568片

作用机制：ERα PROTAC

适应症：ER+/HER2-乳腺癌

2024年10月，海创药业研发的1类新药HP568片获批临床，拟开展用于治疗ER阳性和HER2阴性的晚期乳腺癌的临床试验。HP568是一款靶向降解ERα的PROTAC药物，由靶蛋白配体、E3连接酶配体和两配体间的连接子3部分构成。研究表明该产品对ERα野生型蛋白和临床常见的ERα突变蛋白均具有极强的降解活性。

海创药业专注于癌症和代谢性疾病领域新药研发，该公司拥有PROTAC靶向蛋白降解技术平台，目前其另一款口服AR PROTAC在研药物HP518已经进入临床研究阶段。

华东医药：HDM2006片

作用机制：HPK1 PROTAC

适应症：晚期实体瘤

2024年10月，华东医药1类新药HDM2006片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据华东医药公告介绍，这是其首个自主研发的小分子抗肿瘤药物，为一款靶向造血祖激酶1（HPK1）的PROTAC药物。HPK1位于PD-1的上游通路，是免疫细胞表达的关键激酶，有可能成为免疫治疗的下一个潜力靶点。相较于HPK1小分子抑制剂，蛋白降解剂有望大幅提升药效和安全性。

根据今年10月《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述文章介绍，靶向蛋白降解剂的发现与设计仍面临诸多挑战，尤其在识别和验证适合降解的靶点方面。同时，识别新的E3连接酶也需要大量的发现与验证工作。尽管存在诸多挑战，但随着产业和学术界在科学与技术上的不断突破与创新，靶向蛋白降解技术有望在未来带来更多新药获批，造福广大患者。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Nov 18，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c