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他雷替尼进一步照亮ROS1融合阳性NSCLC患者生存之路。
c-ros原癌基因1（ROS1）的染色体重排于2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）中被报道，其与CD74、SLC34A等基因的融合，会导致下游信号通路持续激活，从而引起NSCLC的发生和发展[1]。此外，由于通常不与其他致癌突变同时发生，ROS1重排定义了一个全新的NSCLC分子亚群，直接靶向ROS1的抑制剂是该类患者治疗的关键。然而，目前国内可供选择的ROS1抑制剂较为有限，患者治疗预后仍待提升。
2024年3月，中国国家药品监督管理局（NMPA）受理了下一代ROS1-酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKI）他雷替尼的新药申请（NDA），适用于ROS1阳性且先前未接受过ROS1-TKI治疗的晚期NSCLC，这无疑为我国ROS1阳性患者带来了全新靶向治疗选择。对此，【医学界】诚邀上海交通大学附属胸科医院储天晴教授围绕ROS1阳性NSCLC的靶向治疗畅谈学术观点，以期为临床医者带来专业思考。
ROS1阳性NSCLC治疗需求仍未满足，探索之路任重道远
随着ROS1-TKI的问世，ROS1阳性晚期NSCLC患者的生存预后得到了极大改善，ROS1-TKI也已成为这部分患者的标准治疗。然而，精准的分子检测是患者靶向治疗的前提，储天晴教授表示，国内对ROS1重排突变的筛查和检测仍不够普及，一部分原本可能从靶向治疗中获益的患者错失了最佳治疗机会。因此，提高ROS1重排突变的筛查和检测普及率，对于优化NSCLC患者的治疗方案、提高治疗效果具有重要意义。此外，ROS1-TKI在颅内疗效和耐药问题上仍需进一步探索。脑部是NSCLC的常见转移部位，而携带ROS1重排的患者初诊时中枢神经系统（CNS）转移率达20%-30%，凸显了靶向药物CNS疗效的重要性。然而当前国内ROS1-TKI的颅内疗效仍待提高，一项研究[2]显示，脑转移是导致患者ROS1-TKI治疗失败的主要原因之一。储天晴教授强调，我们应该加强对ROS1重排的认识，努力提高对ROS1阳性NSCLC患者的筛查和检测水平，及时开展靶向治疗，并密切监测患者的疗效和不良反应。同时，临床上仍存在着巨大的、未被满足的治疗需求，研发颅内高效低毒的ROS1抑制剂显得尤为迫切。他雷替尼展现多重优势，TRUST系列研究“继续高光”
他雷替尼是一种高效、选择性的ROS1抑制剂。储天晴教授指出，作为新一代ROS1-TKI，他雷替尼具备独特的优势，包括高选择性带来的强效抑制能力、良好的药代动力学特性、强入脑能力以及克服耐药等。TRUST-I和TRUST-II研究进一步证实了他雷替尼治疗ROS1阳性NSCLC的卓越效果。TRUST-I研究是一项针对中国ROS1阳性晚期NSCLC患者的II期临床试验，储天晴教授详细介绍了该研究于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的最新结果：在TKI初治患者中，他雷替尼的确认客观缓解率（cORR）高达91%，颅内ORR为88%；在TKI经治人群中， cORR为52%，颅内ORR为73%，G2032R耐药突变患者的ORR为67%[3]。TRUST-I和TRUST-II研究的汇总数据进一步证实了他雷替尼的优秀疗效和良好安全性。储天晴教授指出，在2024年欧洲肿瘤内科（ESMO）年会上，TRUST系列研究合并分析结果更新，TKI初治患者的中位无进展生存期（mPFS）达到了45.6个月 [4]。安全性汇总分析显示，大多数治疗期间的不良事件（TEAE）为1-2级，神经系统TEAE多数为1级，这对保证患者的生活质量和治疗依从性具有重要意义。总的来说，他雷替尼作为一种高效的新一代ROS1-TKl，在ROS1-TKI初治和经治的NSCLC患者中显示出强大且持久的总体缓解和颅内缓解，带来长久的mPFS，且安全性优秀。从临床实践的角度来看，他雷替尼的出现为ROS1阳性NSCLC患者带来了新的希望。他雷替尼助力患者获得更长生存时间和更优生活质量，塑造ROS1阳性NSCLC治疗新格局
克唑替尼作为首个获批的ROS1抑制剂，为患者带来了显著的生存获益，这无疑是一个巨大的进步[5]。而新一代ROS1靶向药物他雷替尼的两项NDA获NMPA药品审评中心受理并授予优先审评资格，分别用于局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者的一线和二线治疗，有望重塑造ROS1阳性NSCLC治疗格局。储天晴教授指出，他雷替尼的出现，将为中国ROS1阳性NSCLC患者带来多种深远影响。首先，他雷替尼更强的疗效进一步延长了患者的生存时间。其次，他雷替尼基于良好的脑渗透力，可为伴有脑病灶的患者带来高缓解疗效。然后，他雷替尼可以克服ROS1耐药突变，有效解决当前临床需求。最后，他雷替尼具有良好的安全性，尤其是极少出现CNS不良反应，能够有效改善患者的生活质量，提高患者的治疗依从性。对此，储天晴教授期待他雷替尼能够尽快在国内获批上市，为更多ROS1阳性NSCLC患者带来福音。同时，也期待未来能够出现更多更有效的ROS1抑制剂，为患者提供更精准、更有效的治疗方案，最终实现战胜癌症的目标。科学随访，助力ROS1阳性NSCLC患者高质量长生存
作为严重威胁患者生命健康的恶性肿瘤之一，肺癌的整个治疗病程都需要定期随访，以帮助医生和患者共同监测病情，调整治疗方案。储天晴教授结合自己的临床实践经验，分享了对ROS1阳性晚期患者长期随访的经验：第一，关注疗效评估，需定期进行影像学检查，以及时发现疾病进展和耐受情况，调整治疗方案。第二，关注患者接受ROS1抑制剂治疗期间出现的药物不良反应，如肝功能异常、腹泻、皮疹等，关注药物相互作用。推荐使用不良反应较少的ROS1-TKI，如他雷替尼。第三，关注患者生活质量。可以从多个方面入手，包括心理支持、营养支持、运动、社会支持和症状管理等，帮助肺癌患者更好地应对疾病和治疗过程，提高其生活质量。第四，关注新进展，持续关注ROS1阳性NSCLC的最新研究进展，及时了解新的治疗方案和药物，为患者提供更有效的治疗。总体而言，随访可监测病情变化，了解患者治疗情况、用药情况、复发及转移情况等。ROS1阳性NSCLC患者的长期随访需要综合考虑患者的个体差异，制定个性化的随访计划，并根据患者的具体情况进行调整。只有通过密切关注患者的治疗效果、药物安全性、生活质量和临床研究新进展，才能确保患者获得最佳的治疗效果和生活质量，帮助患者早日回归正常生活。
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储天晴 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院 临床研究中心主任
上海交通大学医学院附属胸科医院 呼吸内科，主任医师
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会抗血管靶向专业委员会 副主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会 副主任委员
中华医学会中华肺癌学院 执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常务委员
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会 常务委员
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会 委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会 委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会 委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 秘书长
DIA临床科学专业委员会 委员
CSCO理事
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识 执笔人
[1]Lin JJ, Shaw AT. Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625.[2]Ou SI, Zhu VW. CNS metastasis in ROS1+ NSCLC: An urgent call to action, to understand, and to overcome[J]. Lung Cancer. 2019 Apr;130:201-207.[3]Li W, Xiong A, Yang N, et al. Efficacy and Safety of Taletrectinib in Chinese Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase II TRUST-I Study[J]. J Clin Oncol. 2024;42(22):2660-2670.
[4]M. Pérol, Li W, N.A, et al. PennellPooled efficacy and safety from 2 pivotal phase II trials of taletrectinib in patients (Pts) with advanced or metastatic ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC)2024 ESMO，1289P.[5]Zheng J, Cao H, Li YP, et al. Effectiveness and prognostic factors of first-line crizotinib treatment in patients with ROS1-rearranged non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective study[J]. Lung Cancer, 2020, 147:130-136.
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